疫苗，重回阿尔茨海默病新药开发视野？

阿尔茨海默病俗称老年痴呆症，是一种神经系统退行性疾病。患者会出现记忆力减退、语言障碍、反应迟钝、迷路、精神行为异常等现象，更有甚者会不认识自己的亲人。数据表明，2018年全世界有5000万老人患有阿尔茨海默病，平均每3秒种就有一位老人陷入这种困境。

目前，仅有几种药物可以部分缓解该病症状，没有方法可以阻止这种疾病的发生，更不用说治愈该病。尽管学术研究人员和制药行业一直在努力开发有效的阿尔兹海默病的治疗方法，但许多药物在晚期临床试验中失败。2002年至2012年间进行的研究，该类药物的试验失败率高达99.6%。

日前，Biogen和卫材就宣布他们将停止β-淀粉样蛋白裂解酶抑制剂elenbecestat的III期临床试验，原因是不利的收益风险比。这是Biogen和卫材在2019年停止的第二项药物研究；Aducanumab（靶向Aβ的单克隆抗体）的临床开发计划在3月停止。

治疗阿尔兹海默病的挑战

阿尔茨海默病是一种以脑内细胞外β淀粉样蛋白逐渐沉积形成老年斑和细胞内Tau蛋白过度磷酸化形成神经原纤维缠结为主要病理特征的神经退行性疾病。它分为家族性和散发性。家族性阿尔茨海默病不到5%，主要由APP、PS1和PS2等相关基因突变引起；散发性阿尔茨海默病的病因至今仍不清楚，一般认为是遗传和环境因素共同作用的结果。这种神经退行性疾病的患病率和医疗负担正在不断增加，阿尔茨海默病协会估计到2050年，全球阿尔兹海默病的患病率和负担将增加68%。

目前阿尔茨海默病的治疗目标是在减缓或延迟症状的同时维持身体功能和能力。轻度至中度阿尔茨海默病治疗药物包括乙酰胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐、利凡斯的明和加兰他敏。多奈哌齐也用于治疗中度至重度阿尔茨海默病，单独或与N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂美金刚组合使用。这些神经递质调节药物可暂时改善症状，但患者仍会遭遇认知能力逐渐恶化，以及精神疾病、躁动、抑郁和睡眠障碍。

目前阿尔茨海默病治疗新药开发的主要热点是抑制β-淀粉样蛋白聚集和清除β-淀粉样蛋白。一些针对β-淀粉样蛋白或tau蛋白的靶点免疫治疗新药正在进行深入临床试验，但是，阿尔茨海默病治疗药物的疗效验证是非常困难的，许多处于晚期临床试验的候选药物都未能满足主要终点。研究人员正把目光从治疗转向预防。

目前，最主要的预防方法还是接种疫苗；尽管一些候选药物在20世纪90年代末和21世纪初就面临失败，但疫苗接种可以防止认知能力下降的理论正在受到重视。瑞士AC免疫公司（AC Immune）的治疗性β-淀粉样蛋白疫苗ACI-24目前正在进行IB和II期临床试验。

AC Immune首席执行官Andrea Pfeifer指出，Elan和惠氏公司的候选疫苗AN-1792在21世纪初由于安全问题而失败，该公司针对β-淀粉样蛋白的AN-1792的二期临床研究在2002年因参与者患上脑膜炎和脑部炎症而被放弃。

这两家公司的研究人员确定了AN-1792引发炎症的原因，并在美国新奥尔良的神经科学学会（Society for Neuroscience）上发表了这些发现，让其他人从失败中吸取教训。

ACI-24的作用机制

Pfeifer解释说ACI-24是利用AC Immune的超抗原技术开发出来的，该技术将抗原“锚定在脂质体上”，然后注入患者体内。

病人的身体产生抗体，这种抗体“对病理性β淀粉样蛋白有90%的特异性”，不会针对正常的β淀粉样蛋白肽，从而使“斑块溶解或抑制斑块的形成”。

Pfeifer继续说：“该产品在小鼠中非常有效，它可以完全恢复转基因小鼠模型的记忆。”同时在临床前模型中显着减少斑块和恢复记忆，同时，ACI-24具有良好的安全性，与局部炎症无关，因为它以病理性β淀粉样蛋白为靶点，没有激活大脑中的炎症途径和激活T细胞”。

继在小鼠身上的这一令人印象深刻的成功之后，ACI-24正在轻度至中度阿尔茨海默病患者中进行二期临床研究。

Pfeifer认为治疗老年痴呆症的唯一方法是“早而安全地”预防，最好的方法是“提前20、30、40年”接种疫苗，尤其是对于易患老年痴呆症的高危人群。

她解释说，风险可以通过基因和生物标记来识别。一个风险基因的例子是载脂蛋白E-e，它已经被证明影响了大约四分之一的阿尔茨海默氏症病例。大脑中tau蛋白的积聚似乎是这些人得病的一个非常高的危险因素。

ACI-24 在唐氏综合症人群中的研究

除了研究ACI-24对阿尔茨海默病患者中的作用，ACIImmune还研究了ACI-24在唐氏综合征人群中的作用，唐氏综合症患者体内“最近被证实含有大量的β淀粉样蛋白，并且在生命早期就出现斑块”，他们阿尔茨海默病的发病率是普通人群的3到5倍，由于唐氏综合症患者的高死亡率，这种现象多年来一直未被注意。随着唐氏综合征患者预后的改善，阿尔茨海默病的问题变得更加明显。

“20岁时，唐氏综合症患者就有阿尔茨海默氏症信号，40岁时他们有阿尔茨海默氏症的所有症状，60岁时大多数都有老年痴呆症，”Pfeifer说。“以前唐氏综合症患者死于30岁或更早的心脏病，但现在这些患者过着正常的生活，可以活到60岁及以上，老年痴呆症成为一个真正的问题。”

阿尔茨海默病和唐氏综合症密切相关的原因是基因决定的，因为唐氏综合症患者有三个拷贝的21号染色体携带淀粉样前体蛋白基因。这个基因在大脑β淀粉样蛋白和斑块的形成中起作用，这意味着唐氏综合症患者从出生起就有更多的β蛋白产生。

阿尔兹海默病和唐氏综合症患者同时受益

Pfeifer解释说，能够在基于基因标记的“更同质的环境”中研究疫苗，有助于克服发现和开发老年痴呆症治疗方法的问题。

除了在发病前难以提供治疗外，这些挑战还包括阿尔茨海默病患者对疾病引起的大脑变化的机制和时间的不确定性，基因和年龄相关的变异性和其他形式的痴呆患者不同的发病原因的风险。

Pfeifer希望ACI-24能“改变唐氏综合症和老年痴呆症患者的生活”。她认为，如果有效且安全，ACI-24可以在唐氏综合征患者的早期使用，防止他们发展为痴呆症；使用现有的老年痴呆症药物进行长期治疗既昂贵又“给身体带来负担”。

Ib期研究的初始数据显示，ACI-24在所有剂量下都具有良好的耐受性，没有受试者因严重不良事件而退出，并且具有显着的抗β淀粉样免疫球蛋白反应。目前，该疫苗正在进行II期临床试验。

来源：医药魔方   作者：Lynn