对器官移植免疫抑制药物的理解与思考

1、《十亿美元分子》&FK506

FK506，即大名鼎鼎的免疫抑制剂~“他克莫司”，早已于1994年获FDA批准上市！

福泰公司早年的药物分子设计工作，对于FK506的结构优化，几乎成为了全公司十多位顶级科学家的唯一任务！在这一过程中，我们看到了解析靶点蛋白的抓狂，也看到了基于结构的分子设计与经典筛选的此消彼长，更看到了药品极为重要的属性之一即“商品”！

而今，FK506早已被广泛用于器官移植手术，福泰公司自上市后也赚的盆满钵满，但器官移植手术以及免疫抑制药物已满足今天的临床需求了吗？答案是：还远远不够！

2、免疫抑制剂简介

图2：各种免疫抑制剂的作用环节示意图

免疫抑制剂，即~能抑制与免疫反应相关细胞（主要是T细胞和B细胞）的增殖和功能，降低免疫应答，是一类对机体的免疫反应具有抑制作用的药物。

临床合理的免疫抑制方案是最大程度发挥其抗排斥反应作用的同时减少其不良反应，保障移植受者长期高质量生存的重要基础。

目前临床应用的免疫抑制剂分为免疫诱导药物和维持治疗药物两类，与患者日常更为相关的多为维持治疗药物；常用的免疫抑制剂及其作用环节如上图。

3、免疫诱导药物（以抗体为主）

排斥反应是影响同种异体器官移植术后移植器官长期存活的独立危险因素，移植后早期发生急性排斥反应的风险较高，而免疫诱导治疗的目的就是针对这 一关键时期提供高强度的免疫抑制，从而有效减少急性排斥反应的发生，提高移植手术成功率。

目前临床用于免疫诱导的多克隆抗体有两类：抗胸腺细胞球蛋白（ATG）和抗人T细胞免疫球蛋白（ALG）；其基本机制是致使T淋巴细胞耗竭。

而单克隆抗体方面，目前临床应用较多的为白细胞介素-2受体拮抗剂（IL-2RA）；其基本机制为封闭限制IL-2受体，使T细胞分化停滞，从而抑制急性排斥反应。

已上市药物主要有：巴利昔单抗（1998获FDA批准）、贝拉西普（2011获FDA批准），等。

4、免疫维持药物（应用更为普遍&日常）

器官移植维持期免疫抑制剂的应用是预防急性排斥反应，在预防排斥反应与免疫抑制剂逐步减少剂量方面获取平衡，以获得受者和移植物的长期存活。

经典上市药物有以下：硫唑嘌呤（AZA）、环孢素（CsA）、咪唑立宾（MZR）、他克莫司（FK506）、吗替麦考酚酯（MMF）、西罗莫司（SRL）、依维莫司、糖皮质激素，等。下面将一一介绍。

1、硫唑嘌呤（AZA）

1968年获FDA批准上市；作为免疫抑制药主要用于预防器官移植排斥反应。

作用机制为作为嘌呤类抗代谢剂，抑制核酸生物合成，进而抑制活化的T、B淋巴细胞的增殖，并可引起DNA损害。

药物不良反应主要为骨髓抑制、胆汁淤积、肝损伤、皮疹等。

近年国内市场销售额范围近2000~3500万人民币。

2、环孢素（CsA）

1983年获FDA批准上市；器官移植领域因其而正式进入“CsA时代”，1995年采用微乳化技术进一步改善了药代动力学特性和提高了临床疗效。

作用机制主要为通过选择性抑制T淋巴细胞活化而发挥免疫抑制作用。

药物不良反应主要为：肾毒、肝毒、神经毒、高血钾、多毛、过敏等。

近年国内市场销售额范围近10亿人民币。

3、咪唑立宾（MZR）

1984年获PMDA批注上市；早期作为抗真菌药物开发，后发现其具有免疫抑制效应，可替代AZA与其他免疫抑制剂构成不同的组合方案。

作用机制为作为一种嘌呤类似物，竞争性抑制嘌呤合成系统中的肌苷酸至鸟苷酸途径从而抑制核酸合成。抑制抗体的产生及记忆性B淋巴细胞和记忆辅助性T淋巴细胞的产生，延长移植物的存活。

药物不良反应主要为：高尿酸血症、骨髓抑制、消化道反应，等。

近年国内市场销售额范围近5000~7000万人民币。

4、他克莫司（FK506）

1994年获FDA批准上市；一种大环内酯类抗生素，是继CsA后的又一CNI类药物；被美国FDA批准用于肝移植临床，1997年被批准用于肾移植，1999年在我国上市；2011年FK506缓释剂型在我国上市，为移植受者带来方便，提高了服用药物的依从性。

作用机制为与体内FKBP12相结合形成复合物，抑制T细胞中产生钙离子依赖型信号转导通路。

药物不良反应主要为：神经毒、肝损、肾损、高血钾、白细胞增多等。

近年国内市场销售额范围近20亿人民币。

5、吗替麦考酚酯（MMF）

1995年获FDA批准上市；为几种青霉菌的发酵作用产物，用于肾移植排斥反应的预防治疗。

作用机制为抑制T、B淋巴细胞；通过抑制IMPDH导致鸟嘌呤核苷酸的耗竭，进而阻断DNA的合成。

药物不良反应主要为：感染、骨髓移植、消化道症状（麦考酚钠肠溶片可对此改善）等。

近年国内市场销售额范围近15亿人民币。

6、西罗莫司（雷帕霉素/SRL）

1999年获FDA批准上市；用于肾移植受者预防器官排斥反应，2000年SRL口服液在中国上市，2008年SRL片剂在我国上市。

作用机制为与FKBP12相结合形成复合物，抑制钙依赖性和非钙依赖性的IL-2R后转导信号，阻断T淋巴细胞及其它细胞周期中由G1期至S期的进程，在转录水平上抑制蛋白质的合成。

药物不良反应主要为高血脂症、蛋白尿、间质性肺炎、骨髓抑制，等。

近年国内市场销售额范围近2亿人民币。

7、依维莫司

2009年获美国FDA批准上市；属西罗莫司衍生物，用于预防肾移植和心脏移植手术后的排异反应。

作用机制为通过与免疫结合蛋白形成复合物，干扰控制细胞代谢和增殖的调节蛋白的形成。

不良反应主要为：上呼吸道感染、鼻窦和耳部感染、口腔溃疡等。

近年国内市场销售额范围近3000~5000万人民币。

8、糖皮质激素类药物

该类药物是器官移植中最常用的免疫抑制剂，在器官移植的免疫抑制治疗中占有重要的地位。

作用机制为诱导IL-10等抗炎因子的合成，抑制树突状细胞成熟及抗原提呈功能，抑制单核细胞、中性粒细胞和巨噬细胞向炎症部位募集等。

不良反应主要为：代谢性骨病、肝疾病、白内障、肥胖，等。

小结

通过上文不难看出，当前常用的免疫抑制（器官移植、自身免疫性疾病领域）主要上市药物，大都是一些老药，近年无重磅小分子药物产出；且通过进一步查询，当前在研的免疫抑制药物尚无具有突破性进展的品种；而我们日常津津乐道的抗体类药物，在该领域尚未展开拳脚，许多临床都以失败告终；但我们面临的问题是，临床用于器官移植的好药尚须进一步补强，自身免疫性疾病的发病率正在逐年增加，免疫已成为各领域都在考虑的科学问题。故，该方面的投入更需进一步加强，未来市场也势必会更加广阔！

参考：

[1]《十亿美元分子》

[2] 器官移植免疫抑制剂临床应用技术规范（2019版）

[3] 省级采购公示/企业公告

[4] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/官网

[5] Pharmacodia数据库

来源： 药渡   作者：强森