《十亿美元分子》原型Vertex的“下一城”

医药产业畅销书《十亿美元分子》的原型是福泰制药（Vertex）。这家成立于1989年的公司从1000万美元资金起步，可以说是豪门林立的制药界中的黑马企业。Vertex打造过3款年销售额超过10亿美元的药物（丙肝药Incivek已撤市），公司市值在2018年5月首次达到450亿美元，跻身全球药企市值TOP25。

在依据2018年处方药销售收入排名的最新版全球制药企业TOP50中，Vertex凭借2018年30.38亿美元的营收位居榜单第43名。Vertex目前拥有3款上市药物，皆用于治疗囊性纤维化疾病，只是适用人群的细分类型不同。

拿下所有CF患者

囊性纤维化（CF）是囊性纤维跨膜传导调节因子（CFTR）基因突变导致的CFTR蛋白缺陷或缺失而引起的一种罕见、致命性遗传病。CFTR蛋白是位于细胞膜上的一个氯离子通道，CFTR基因突变会导致上皮细胞无法正常外运CI-，CI-和水聚集于胞内造成大量黏液阻塞全身外分泌腺，导致慢性阻塞性疾病和胰腺功能不全，临床主要表现为慢性咳嗽、大量黏炎、长期慢性腹间、吸收不良综合征、生长发育迟缓等。

CF是一种常染色体隐形遗传病，儿童必须遗传来自父母双方的两个缺陷CFTR基因才会患病。CFTR基因目前已知有大约2000个突变，在亚洲人群中较罕见，在北美、欧洲和澳大利亚影响约75000人。CF患者的中位死年龄是25~30岁。

Kalydeco（ivacaftor）于2012/1/20日首次获得FDA批准，是全球第一款直接针对CF致病基因的药物，被誉为“2012年最重要的药物”。Kalydeco是一种CFTR增效剂，通过增加CFTR蛋白的门控活性（离子跨膜的能力）来增强缺陷型CFTR蛋白的功能，适用于g551d突变的CF患者，全球大约只有4900名患者可以服用，以增加肺功能。

Orkambi（ivacaftor / lumacaftor ）是在Kalydeco基础上开发的二联复方药物，其中的lumacaftor成分是一种CFTR矫正剂，可以改善CFTR蛋白的加工和转运功能。Orkambi于2015/7/2首次获批上市，适用于携带2个拷贝F508del突变的CF患者，全球大约有25000名患者可以从中获益。

另一款CF药物Symdeko(ivacaftor / tezacaftor) 于2018/2/12才获得FDA批准上市，用于携带2个拷贝F508del突变或携带1个F508del突变及1个残余CFTR功能突变的12岁及以上CF患者。

Vertex三款CF药物全球销售额（百万美元）

根据Vertex对外披露的信息，这3款主打产品已经将CF患者的目标人群从39000人扩大到44000人，并计划通过三种药物组合疗法将覆盖人群扩大到68000人，其最终目标是通过基因编辑mRNA将罹患CF的75000人全部覆盖。

加码基因编辑领域

Vertex正通过一系列交易加码其在基因编辑领域的扩张，开发用于治疗Duchenne肌营养不良症（DMD）和肌强直性营养不良1型（DM1）的新疗法。这些交易似乎透露了这家刚刚进入而立之年的制药企业的雄心勃勃。

Vertex于6月11日宣布计划以约10亿美元的价格收购Exonics Therapeutics，并投入额外高达11.75亿美元的资金，将与CRISPR Therapeutics合作延长3年半，最终甚至可能达成超过25亿美元的合作，并将后者的基因编辑疗法首次带入了人体临床试验。

10亿美元收购Exonics

Exonics成立于2017年2月，总部位于马萨诸塞州沃特敦，主要技术是利用SingleCut CRISPR进行基因编辑。该公司联合创始人兼首席科学顾问Eric N. Olson博士是德克萨斯大学西南医学中心（UTSW）分子生物学系的教授和主席。

Eric N. Olson博士

Olson博士于2018年10月发表了一项科学研究，Exonics使用SingleCut CRISPR对DMD患儿进行基因修复和恢复肌营养不良蛋白，结果显示骨骼肌中肌营养不良蛋白增加50％，犬模型心脏增加90％。

Olson博士创立Exonics的初衷是希望通过基因编辑技术，修复导致DMD和其他遗传性神经肌肉疾病的突变来开发治疗方法。“DMD患者群体需要新的方法来治疗和治愈这种破坏性的疾病，而Exonics的技术有可能大大改善DMD病人的生活”，曾为Exonics成立提供种子资金，亦是Exonics的联合创始人之一的Debra Miller表示。

Vertex在一份对外声明中表示，Exonics将成为Vertex的独立全资子公司。Exonics股权持有者将有资格获得约10亿美元，其中包括2.45亿美元的预付款和潜在的未来付款，主要与实现DMD和DM1计划的开发和监管里程碑相关。

该交易将在2019年第三季度完成，Vertex完成对Exonics收购后，Olson将继续担任Exonics的首席科学顾问，并为创新基因编辑疗法的研究和开发提供监督和指导。

扩大与CRISPR的合作范围

除了宣布对Exonics收购，Vertex近日还表示将扩大与CRISPR Therapeutics的合作伙伴范围。两家公司新签订了独家许可协议，以发现和开发用于治疗DMD和DM1的基因编辑疗法。

在此之前，这两家公司于2015年10月启动了最多可能超过25亿美元的合作，Vertex同意使用CRISPR公司的基因编辑技术来发现和开发针对CF和镰状细胞病的潜在新疗法。

2017年，Vertex公布了分别处在I期临床阶段和II临床阶段的3种三联方案治疗CF的部分数据，并称将进一步扩大CF患者受益人群，促使该公司股价飙升了25％。

2018年10月，Vertex/CRISPR在美国启动了基因编辑治疗的I期临床试验（NCT03655678），旨在评估CRISPR-Cas9修饰的CD34+人造血干细胞和祖细胞（CTX001）项目在β-地中海贫血和镰状细胞病患者中的安全性和有效性。

而这一次合作，Vertex将基因编辑的应用扩大到了开发DMD和DM1潜在治愈性疗法。Vertex同意支付1.75亿美元预付款，以获得CRISPR公司现有和未来知识产权的全球独家权利，包括基础CRISPR/Cas9技术、新型内切核酸酶、单切割和双切割指导RNA以及DMD和DM1基因编辑产品的AAV载体。

在DMD适应症方面，Vertex将负责所有研究、开发、生产制造和商业化活动等所有相关成本。在DM1适应症方面，Vertex和CRISPR将共同承担指定mRNA的研究成本，而Vertex将负责所有其他研究、开发、生产制造和商业化成本。

并且，Vertex还同意额外向CRISPR Therapeutics支付总额10亿美元，包括与实现DMD和DM1适应症的研究、开发、监管和商业相关的预付款和里程碑费用。CRISPR费用有资格获得Vertex的分层特许权使用费，用于扩展合作可能产生的任何产品的未来净销售额。

在申请IND后，CRISPR可以选择放弃DM1里程碑和特许权使用费，共同开发和共同商业化全球所有DM1产品。两家公司表示，他们预计交易将在2019年第三季度完成。

除了Exonics收购和CRISPR Therapeutics合作扩展外，Vertex还表示，它打算通过以下方式加强其基因编辑相关的药物开发：

在波士顿地区建立一个新的基因编辑疗法研究基地，并将开展包括针对DMD和DM1适应症在内早期研究以及基因疗法相关的载体开发和CMC。

任命John T. Gray博士为基因疗法高级副总裁，并于6月17日生效。他之前曾在Audentes Therapeutics担任CSO和高级副总裁，他和他的团队专注于神经肌肉和肝脏疾病的rAAV基因治疗。

结语

30年前，从默沙东出走的化学家乔舒亚·博格创立了福泰制药，这家当时只有十余个科学家、1000万美元风投资金、没有任何科研成果、每周要烧掉近10万美元的创业公司，在博格的运作下成立短短两年后就上市了。

制药企业在资本市场在登陆只是一种手段，并不是成功。直到福泰制药在CF领域的超群表现，使得资本市场进一步认可了该公司的价值。如今福泰制药在基因编辑领域的广泛布局，能否促进这家企业在下一代疗法中腾飞呢？也只能拭目以待了。

来源： 医药魔方   作者：青瓦