有了青蒿素，离彻底消灭疟疾那天还远吗？

对于普遍中国人来说，“疟疾”似乎是个很陌生的词汇了，“青蒿素”也是在获得诺奖的时候才进入人们的视线。但是，疟疾其实并没有离我们远去，近年来，关于疟原虫对青蒿素产生抗性的病例也开始被报道。

那么，疟疾这种疾病的现状究竟如何？为什么会产生抗药性？未来青蒿素的研究应该走什么样的道路？

我国仍旧面临着疟疾的威胁

我国曾是疟疾严重流行的国家之一，年发病人数曾达3000万。2010年我国开始实行消除疟疾行动计划，到2017年，我国已经不存在本土原发的病人。到2018年、2019年这两年，已经没有本地感染的病例了。

2017年我国已没有本土原发病例（图片来源：2018年世界疟疾报告）

但是，我国的境外输入性疟疾病例并没有减少，反而有上升的趋势，每年达到2000例～4000例不等。原来我国的疟疾病原体是以间日疟原虫为主，而现在境外输入的疟疾病原体是以恶性疟原虫为主。间日疟死亡很少，而恶性疟死亡危险较高，如在一周内得不到及时诊断和有效治疗，死亡率可超过50%。所以，我国现在面临的抗疟疾形势依然严峻，尽管本土疟疾发病消除到零，但是境外输入的病人在增加，而且由疟疾导致的死亡人数也没有减少。

我国输入病例来源包括二个主要来源：一是远距离输入，主要来自非州，二是近距离输入，主要来自中缅边境地区的跨边境输入。

非洲是全球输入性疟疾病例的主要来源（图片来源：https://medicalxpress.com/news/2016-10-uk-france-highest-imported-malaria.html）

“青蒿素出现抗药性”的说法不准确

青蒿素被发现及使用四十年后，它在联合治疗中仍然是抗疟疾药物的首选。青蒿素能够快速杀死血液中的中晚期疟原虫，同时联合使用的其他药物有助于清除体内残留的疟原虫。

科学地来说，“青蒿素治疗疟疾产生抗药性”这样的表达是不准确的。目前青蒿素抗性实际指患者对部分青蒿素复方药物产生了耐药。疟原虫对一种青蒿素复方产生抗性和对青蒿素抗性不是一回事。另外青蒿素复方耐药原因有很多，如青蒿素剂量不够，青蒿素早期清除疟原虫效率下降，另一抗疟药产生耐药等，简单换一种药可能无法完全解决问题，需要研究青蒿素复方耐药机理并寻找到有针对性的方法。

青蒿素对于在血液内不同发育阶段的疟原虫效果是不一样的。在疟原虫发育的早期（滋养体期），对青蒿素并不敏感。所以不管采用多高的剂量，青蒿素对早期的疟原虫也无能为力。只有等到早期疟原虫发育到中晚期了，青蒿素才能发挥作用。

但是青蒿素的半衰期又非常短，在体内只有两个小时左右。只有在对的“时间”（青蒿素还在半衰期内），遇上对的“人”（处于中晚期的疟原虫），青蒿素才能对疟原虫起效用。对于早期疟原虫，需要等到下一个生长循环周期碰到给药才能被杀死，在这样的情况下，青蒿素用药时间越长效果就越好。

恶性疟原虫各个时期形态（图片来源：https://wenku.baidu.com/view/10a32705b52acfc789ebc96f.html?sxts=1560834925481）

所以我国使用青蒿素治疗疟疾时，最开始的治疗方案采用的是三天疗程。但是三天疗程大概只能治愈一半的病人，还有一半的病人一个月以内会重新出现患病症状。而当把疗程增加到七天后，治愈的效果可以达到98%左右。

更换辅助药物解决“抗性”，其实并不简单

青蒿素复方也是中国人设计的，这种方法是把几种不同的药放在一起用于治疗疟疾。由于青蒿素的半衰期比较短，所以研究人员以青蒿素及其衍生物为基础，再加一个长半衰期的抗疟疾药，这样的药物配方简称青蒿素复方。

设计青蒿素复方的初衷是：青蒿素可以杀灭85%～90%的疟原虫，剩下的早期疟原虫在生长的过程会被长半衰期的药杀死，这样一来，只需要3天一疗程就能够把全部疟原虫杀掉。

然而，所有长半衰期抗疟药单独使用5年～10年均可能产生耐药，但与青蒿素联合使用后是否会同样产生抗性尚缺少研究证据。但如青蒿素剂量不足或敏感性下降导致青蒿素复方主要依赖长半衰期药物发挥杀虫效果，则与单用长半衰期抗疟药一样，容易产生青蒿素复方的耐药。所以，解决青蒿素复方抗性问题不能靠简单地换一种药。

青蒿素下一步的研究方向应该是？

对于青蒿素治疗疟疾，我们还需要有针对性的研究：

其一，亟需开展对于青蒿素的基础研究。青蒿素治疗疟疾本身的药理药代动力学问题还没有解决。青蒿素应该做什么样的复方药物？合用的药物之间是相互增强还是存在相互拮抗？什么复方会使疟原虫产生抗性？这些基础问题目前迫切需要了解。

青蒿素类药物的化学结构示意图

其二，开展对于疟原虫产生抗性的机制和机理研究。目前关于疟原虫为何会产生抗性，科学家有几种假设：

1. 基因突变。但基因突变不能解释全部的抗性现象，因为有一些疟原虫虽然发生了基因突变却对青蒿素药物敏感，而一些不突变的疟原虫倒反产生了抗性。

2. 最新的研究发现，产生抗性是疟原虫本身的原因。碰到青蒿素以后，疟原虫早期的发育变缓了，只要不继续发育青蒿素药就杀不死它。但是疟原虫的发育变化是抗性产生的唯一原因还是其中原因之一呢？现在还不得而知。

“借问瘟君欲何往，纸船明烛照天烧”，这是当年消灭血吸虫病时人们的喜悦心情。相信在科学家的努力之下，终有一天，人们也会彻底摆脱疟疾的阴影。

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来源：科学大院    作者：高琪