抗癌药研发成绩单

一年一度的ASCO年会正在芝加哥举行。这个有4万多人参加的大会是全球肿瘤药物研发成果的汇报会议，过去一年发现治疗肿瘤新机理、已有药物新用途、颠覆新药长期疗效、新诊断技术、主要肿瘤标准疗法改进等多方面进展在这个重要会议上都有公布。今年大家普遍认为是个小年、即没有太颠覆性的新技术出现，但是仍然有一些激动人心的进展，这里小结一下。

1. K药肺癌5年跟踪数据

最早参加K药KN001试验的那批患者已经观察5年以上。晚期肺癌以高度致死闻名，PD-1药物上市之前的5年生存率仅为5%。本届年会公布的K药作为一线药物令患者5年生存率达到23%、PD-1高表达患者更高达30%。如果患者一线使用化疗后使用K药5年生存率为15%、PD-1高表达患者为25%。这是对晚期肺癌治疗的根本性改善、令肺癌这个头号致死肿瘤脱贫奔小康。

2. KRAS抑制剂AMG510显示肺癌、结肠癌疗效

ASCO前安进已经公布了AMG510的一期临床顶层数据，当时在KRAS G12C变异人群的总应答率仅为11%。但随着时间推移，更多患者出现应答、尤其在肺癌。10位对已有药物耐受晚期肺癌患者使用AMG510后有5位患者肿瘤缩小至少30%、其中一例是完全应答，另有4位患者达到稳定疾病、总疾病控制率为90%。另一个G12C变异较多的结肠癌效果略差，没有患者应答、最好结果为稳定疾病。这是对KRAS这个靶点的高度肯定，不仅今天安进市值增加30亿，其它开发KRAS抑制剂的生物技术公司也股票上扬，说明投资者认为这个机理潜力巨大、可以容纳多个药物。无法用共价药物抑制的其它KRAS变异可能通过现在快速成熟的PROTAC等技术控制，这个老牌不可成药靶点正在面临生存危机。

3. PARP抑制剂进入胰腺癌

PARP抑制剂目前在BRCA变异卵巢癌和乳腺癌获得上市批准，在前列腺癌也显示一定疗效。本届年会阿斯列康公布了其PARP抑制剂Lynparza 在BRCA变异晚期胰腺癌作为维持疗法的POLO试验结果，Lynparza把这个人群PFS几乎翻倍、从3.8个月延长到7.4个月，两年无进展患者比例也从安慰剂组的9.6%增加到22%。遗憾的是OS可能没有延长（数据尚未完全成熟、但预测与安慰剂区别甚微），这可能与15%安慰剂组交叉使用Lynparza有关。虽然PARPi也毒性不小，但一般认为比化疗还是更仁慈一点，所以即使没有延长OS令患者免遭化疗之苦也是进步。

4. CDK4/6抑制剂终于显示生存优势

CDK4/6抑制剂在PR阳性/HER2阴性乳腺癌治疗中起到重要作用，辉瑞的首创药物Ibrance上市4年已经接近超重磅药物。但是目前为止这类药物尚未在对照试验中显示OS优势，本届年会诺华公布Kisqali的MONALEESA-7 试验结果打破了这个不良记录。在绝经前PR阳性/HER2阴性乳腺癌患者中，激素疗法背景上加入Kisqali令42个月生存率从46%增加到70%，大概降低29%的死亡风险。

5. TIL显示实体瘤疗效

细胞疗法是现在的一个主要投资方向，但多数项目都是重复性的me-too项目。最近统计有700多个CD19 CAR-T在临床研究中，除非恐怖分子用CD19作为生化武器、市场是无法容纳这么多高度类似产品的。CAR-T的最大缺陷是实体瘤疗效有限，TCR实体瘤前景更好但进展也比较缓慢。TIL不需要象TCR一样预测新抗原、也不象CAR-T依赖肿瘤特异抗原，而是利用已经在肿瘤组织里的免疫细胞。Iovance的TIL疗法LN145在末线恶黑（都对PD-1抗体耐药）人群产生38%应答率、其中两例CR，在末线子宫颈癌产生44%应答率、3例CR。这是相当不错的数据。

6. ADC膀胱癌疗效显著

西雅图基因的ADC药物Enfortumab Vedotin在晚期膀胱癌产生44%应答率、12%完全应答率。PD-1药物在膀胱癌应答率有限、几个在对照试验中未能显示OS优势，这个靶向Nectin-4的ADC提供了一个宝贵治疗选择。

尽管这些进展令人欣慰，但不可否认的是晚期肿瘤治疗难度极大、颠覆性进展有限。肿瘤虽然表象类似，都是生长失控、也都有肿瘤的10大生物学标志，但其实各村有各村的高招、治疗需要高度针对性。对每个肿瘤亚型运作机制的深度理解是发现高度有效药物的战略基础，执行上开发AMG510这样黑科技调控难成药靶点也很关键。今年ASCO虽然没有PD-1那样的广谱、深度应答新疗法出现，但在个别难治肿瘤还是出现了一些可喜可贺的进步。

来源：美中药源