K药美国III期临床试验失败引发蝴蝶效应！20多家国内药企坐不住了

以2019年为分水岭，中国PD-1靶向药的竞争格局发生了本质变化。此前，对于布局PD-1的药企，比拼的是谁的PD-1靶向药更快上市，同时各家药企对于PD-1靶向药整体的市场情况有着比较积极的预期。

而随着外资药企BMS、默沙东的O药、K药以4成降价幅度进入到中国市场，君实及信达的PD-1靶向药以极低定价上市，与此同时，恒瑞医药及百济神州的PD-1靶向药进入上市最后冲刺阶段，留给后来者的商业化空间已经不多，“撤退”已经成为不少后来者的选择。

此前，据哈尔滨血液肿瘤研究所所长马军讲到，到2019年4月26日为止，PD-1 38个厂家报批临床试验，已经退出了8个。

在此大背景下，2019年之后中国PD-1靶向药市场竞争更集中在了头部的6家企业，而竞争的关键点则是商业化和临床适应症及联合用药方案的拓展。

商业化的核心思路，则是价格竞争和借力医保报销。价格上，无论是K药、O药还是特瑞普利单抗、信迪利单抗，都以相对较低的定价进入到市场中。而在医保报销上，各家也在加紧“攻城略地”。2018年11月21日，深圳市人社局公布的信息显示，将默沙东的PD-1单抗可瑞达，纳入重特大疾病医疗保险增补目录。

而就在昨天，君实生物特瑞普利单抗（黑色素瘤适应症）与默沙东可瑞达（非小细胞肺癌适应症）被纳入珠海市补充医疗保险恶性肿瘤自费药项目药品目录（第三批），符合条件的参保人可以享受恶性肿瘤自费药项目待遇。

商业化之外，临床适应症拓展和联合用药方案的探索成为各家竞争的焦点。但值得注意是，由于临床试验方案同质化严重以及方案设计多“以美国马首是瞻”，PD-1临床试验的研发风险不断累积，而近期则暴露了出来。

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海对岸的“蝴蝶效应”

上海交通大学附属胸科医院肺部肿瘤临床医学中心主任陆舜此前曾指出，中国医药创新需要思考的一个问题是，免疫治疗方面的临床试验要基于中国患者的特点，创新性地进行设计。以国内PD-1临床研究为例，他认为，国际上进行的PD-1的研究都有各自的特点，且在临床应用上领先中国发展三年，但中国当前相关的临床研究设计趋于同质化。“我们需要回答的是不同的PD-1到底是不是一样的，如果是不一样的，同质性的设计就可能产生很大风险。”

事实上，国内不少的PD-1靶向药的临床试验研究设计都参照了美国K药、O药的临床试验思路，而近期K药、O药在美国的相关临床试验研究接连出现失败的情况下，相关的影响也在国内产生了“蝴蝶效应”，使得不少临床试验研究设计与之类似的本土PD-1药企遭受冲击，临床试验的研发风险暴露。

一位国内创新药临床CRO的相关人士向E药经理人透露，近段时间，K药在美国的两个主要的临床III期试验都宣告失败，而其中联合化疗的临床试验在国内产生了不小影响。消息一传出来，国内不少布局PD-1的药企傻眼了，因为同样的联合用药临床试验国内有20多家正在做。

默沙东官网披露的信息显示，PD-1单抗 K药在美国的III期临床试验在今年已经遭遇第三次“滑铁卢”，其中两项临床试验为K药单药治疗的临床研究设计，而一项临床试验为K药联合化疗治疗的临床研究设计。

MERCK官网公布了KEYNOTE-062试验数据

在4月25日，默沙东公司更新了K药联合化疗一线治疗晚期胃癌的试验数据，主要研究终点OS未达到。

KEYNOTE-062是一项随机的III期临床试验（NCT02494583），该试验旨在评估K药单药或联合化疗对比化疗一线治疗晚期胃癌或胃食管结合部腺癌患者的疗效。而联合用药的思路，则是K药+顺铂+ 5-氟尿嘧啶或卡培他滨对患者进行对照试验。

以KEYNOTE-062的临床试验联合用药设计思路和适应症为线索，通过药物临床试验登记与信息公示平台检索，则能找到不少类似的国内临床试验。比如，百济神州登记号为CTR20170515的II期临床试验，该试验目的为探索抗PD-1靶向药BGB-A317注射液联合化疗为食管癌、胃癌或胃食管结合部癌患者的一线治疗安全性、药代动力学和初步疗性，而联合用药的思路，则是BGB-A317联合5-氟尿嘧啶+顺铂用于ESCC，或者联合奥沙利铂+卡培他滨用于胃癌和胃食管结合部（GEJ）癌。

可以预见，默沙东K药在美国这3次III期临床试验的失败，会对国内类似临床试验设计的PD-1企业，继续推进相关临床试验产生不小冲击。

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PD-1临床试验拓展：铺量还是保质

事实上，在BMS、默沙东、君实、信达的PD-1单抗产品相继上市之后，市场中对PD-1“第一梯队”的6家企业的关注焦点已经由“谁的PD-1产品能率先上市？”转变为“谁的PD-1适应症拓展做得更全更好？”。而现阶段，各家PD-1“第一梯队”的企业都在加紧临床试验拓展的全面铺开。

药物临床试验登记与信息公式平台的信息显示，目前“第一梯队”的6家PD-1企业都在加紧临床试验的拓展。上表信息显示，目前临床试验拓展数量最多的是恒瑞医药，目前卡瑞利珠单抗注射液申报的临床试验数量已经达到了31项。而百济神州、君实生物和信达生物3家的PD-1单抗产品的临床试验申报数量都超过来20项。

百济神州虽然在国内申报的临床试验数量不是最多的，但是在全球的临床试验适应症拓展是最多的。2018年在研发上的投入达到了44.9亿人民币，远超“一哥”恒瑞医药的26.70亿人民币。百济神州目前共有12个适应证在同时推进，其中包括中国以及全球的注册性临床试验。而恒瑞、百济神州也均开展了肺癌、肝癌、食管癌三大肿瘤的三期临床，另外还有淋巴瘤、鼻咽癌、膀胱癌等小瘤种临床，以及一堆联合用药的临床试验。

值得注意的是，在PD-1临床试验设计上，单药和联合用药几乎是平分秋色的状态，甚至于恒瑞医药针对PD-1产品联合用药临床试验的数量甚至于超过了单药临床试验的数量。

而随着PD-1药企将相关PD-1产品临床试验的拓展全面铺开，相关做临床试验的成本也随之水涨船高，甚至于，病人已经呈现出“不够用”的状态。

2018年11月28日，一篇由美国纽约癌症研究所（CRI）Jun TANG 作为通讯作者撰写的《PD1/PDL1免疫检查点抑制剂临床试验全景》文章便指出，所有PD-1/PD-L1相关的临床试验样本量在过去的5年中呈激增态势， 但病人实际招募效率在逐年下降，在2014年的时候每处中心平均每月还能招募1.15例患者，而到了2018年，每处中心平均每月只能招募0.35个患者。

而在国内也已经有传闻申办方需要额外给肿瘤患者支付一笔费用才能请到患者加入其临床试验，PD-1临床研发的成本和难度都在增加。

此前，国家新药筛选中心主任、复旦大学药学院院长王明伟便指出，国内企业在积极关注对新靶点的开发研究，积极布局PD-1、PD-L1的创新药，而问题就是扎堆涌现，反而会造成蓝海变红海，大的市场都瓜分给各个企业了。

成本和难度之外，PD-1临床试验集中和同质化的程度也在提高，如果未来中国药企PD-1临床试验设计的独创性和创新性不加强，海外PD-1产品临床试验失败在国内引发“蝴蝶效应”的现象还会再发生。

医谷链

《K药重要临床试验总结及分析》

来源：E药经理人   作者： 高嵩