2019年失去美国市场独占权的重磅药物Top10

制药公司通常会尽最大努力来延长药品专利保护期来阻止仿制药的上市，以获得市场独占权。Fiercepharma近日发布了一份2019年在美国失去独占权的TOP10药物名单，主要列举了来自7家药企的10个品种，他们当中在美国市场销售收入最高者达到42.9亿美元。

从往年销售收入来看，受影响最大的企业是肿瘤药巨头罗氏。为其贡献巨大现金流的三款重要单抗Rituxan、Herceptin和Avastin皆在2019年面临生物类似药在美国上市的竞争挑战，但生物类似药能产生多大影响还有待观察。

不同于其他品种来自于外部的挑战，吉利德自行断臂求生，推出了丙肝药Epclusa和Harvoni的授权仿制药。除了两款丙肝药物之外，吉利德肺动脉高压药物 Letairis也将在美国失去独占权，但这些竞争对手尚未露面。其心绞痛药Ranexa也有可能在2019年面临新的挑战。

NO.1 Rituxan（利妥昔单抗）

利妥昔单抗是一种人鼠嵌合抗CD20单克隆抗体，与B淋巴细胞上的CD20结合，并引发B细胞溶解的免疫反应。Rituxan于1997年首次在美国获得批准，可治疗的适应症包括滤泡性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病。

罗氏原本预计Rituxan将在2018年迎来仿制药上市，但直到2018年11月28日，FDA才批准首个利妥昔单抗类似物Celltrion/梯瓦联合开发的Truxima（rituximab-abbs），至于具体上市时间，但具体上市时间梯瓦尚未对外披露。由于仿制药上市时间和替代程度无法准确预测，罗氏尚未对Rituxan在美国销售下滑态势做出具体预期。

不过从2018年的罗氏财报中，可以很明显感受到生物类似药上市对原研产品的影响。该品种2018年营收68.1亿美元，其中美国增长增长4%，欧洲因为生物类似药的冲击销售额下降了47％。

Rituxan不仅将在美国面临失去市场独占权的风险，在我国市也将迎来仿制药的挑战。我国的首个利妥昔单抗类似物已经于今年2月获得国家药品监督管理局正式批准（见：里程碑！中国首个生物类似药正式获批）。

NO.2 Lyrica（普瑞巴林）

普瑞巴林是神经递质γ-氨基丁酸（GABA）的类似物，被FDA批准的适应症包括糖尿病性周围神经痛和带状疱疹后神经痛（2004/12/30）、癫痫局部发作（2005/6/10）、纤维肌痛（2007/6/21）、脊髓损伤相关的神经性疼痛（2012/6/20）。根据Evaluate提供的数据，自FDA批准该药物以来，该药物在美国创造的销售额已超过300亿美元。

普瑞巴林的化合物专利和疼痛适应症专利将在2018/12/30到期。但在儿科患者中测试后，辉瑞公司从FDA获得了另外6个月市场独占权至2019年6月30日。梯瓦、Mylan、山德士等企业已经递交了仿制药申请。据专利知情人士透露，普瑞巴林的化合物专利仍在保护期内且未进入中国；化合物治疗疼痛的用途届满终止失效。

尽管辉瑞面临着Lyrica专利到期带来的数十亿美元收入损失。但该公司目前采用了“原研+仿制”并行的战略。尤其是在对生物制品的仿制上，辉瑞走在了跨国药企的前列。比如该公司早在2017年就推出了Remicade（原研强生公司）的第一个生物类似药，并于2018年推出了Procrit/Epogen的红细胞生成刺激剂Retacrit的生物仿制药。该公司研发总裁Mikael Dolsten博士在2019JP摩根上更是豪言，辉瑞手握四种具有获批潜力的“高价值生物仿制药”。

虽然相比于欧盟，美国的生物类似药市场仍处于培育阶段，，但不得不承认，辉瑞在促进仿制药发展方面起到了积极作用。还记得前FDA局长曾经怒斥原研公司为了保护利润以各种“恐吓”阻止患者选择仿制药的事情吗？据外媒透露，就是因为辉瑞起诉了强生公司利用“反竞争”合同保护Remicade，并向FDA提交了一份请愿书（见：还“怼”生物类似药吗？FDA局长发推批评原研厂商）。

去年11月30日，辉瑞宣布与AbbVie就阿达木单抗生物类似药全球范围的专利诉讼达成和解。根据协议，在欧洲市场，辉瑞的阿达木单抗生物类似药获得EMA批准后就可上市销售。但是在美国市场，辉瑞需要2023年11月20日以后方可上市销售阿达木单抗生物类似药。

NO.3 Herceptin（曲妥珠单抗）

作为罗氏三驾马车之一的曲妥珠单抗自上市以来为罗氏贡献了超过1000亿美元的营收。罗氏2018年财报披露Herceptin的销售额下滑了16％。目前已经有3种曲妥珠单抗生物类似药获得FDA批准，再加上该品种将在今年6月18日失去一项关键专利，可谓是危机重重。

不过罗氏似乎早已就为Herceptin的面临的生物类似药竞争做好准备，在Herceptin推出后的第五年（2013年），便上市了靶向HER2的抗体偶联物Kadcyla。不过该药物上市多年，销售迟迟未达到罗氏的预期，2018年销售额也还不到10亿瑞士法郎，但罗氏依旧希望Kadcyla能够接过Herceptin的重任，并通过扩大适应症来提升市场份额。年初公布的早期乳腺癌数据证明了这一点。

2002年9月5日，曲妥珠单抗获得CFDA批准进入中国。在国内，三生国建参照2类新药的标准，已经递交了上市申请。复宏汉霖、嘉和生物及安科生物的生物类似药都进入了III期临床研究，正在争相成为首家获批上市的产品。

NO.4 Avastin（贝伐珠单抗）

贝伐珠单抗是由罗氏开发的抗血管内皮生长因子（VEGF）的人源化单克隆抗体，于2004年2月26日和2005年1月12日相继获得FDA和EMA的批准。

到目前为止，美国只批准了一种贝伐珠单抗生物类似药，即在2017/9/24批准了由安进和艾尔建联合开发的Mvasi (bevacizumab-awwb)，辉瑞，三星和Celltrion也在Avastin仿制产品竞争者之列。不过由于Amgen和罗氏之间的专利纠还没有完全解决，Mvasi在美国市场的定价和上市时间都尚未确定。

2010年2月26日，贝伐珠单抗进入中国市场。齐鲁制药（2018/8/15）和信达生物（2019/1/31）先后递交了贝伐珠单抗生物类似药上市申请，为该品种开发的第一梯队（见：盘点 · 国内贝伐珠单抗类似物最新研发进展）。

由于其三大畅销产品面临较大的增长压力，罗氏希望近年来新获批的药物可以再创销售辉煌。主要看点药物包括多发性硬化症Ocrevus、血友病药物Hemlibra、新型流感药物Xofluza以及新一代抗癌药物Perjeta和Kadcyla，甚至是PD-L1免疫疗法Tecentriq。

NO.5 Epclusa、Harvoni

由于高额回扣以及强硬的支付方，吉利德在其丙肝药物方面处境艰难，包括全基因型治疗Epclusa和曾经高飞的Harvoni。作为回应，该公司做出了惊人之举——选择在FDA批准后的几年内推出了针对自己原研的仿制药。

根据Evaluate的数据，Epclusa在2016年获得了FDA批准，到目前为止在美国已经产生了近90亿美元。2018年Epclusa在美国的销售收入为9.34亿美元。Harvoni于2015年上市，次年达到了138.6亿美元的销售额。随着丙肝的被治愈，该药物的销售连续下降，到2018年年销售仅12.22亿美元，其中美国销售收入8.02亿美元。

吉利德Harvoni历年销售额（百万美元）

来源：医药魔方销售数据库

吉利德正在以一种不寻常的解决方案来应对这种情况。该公司成立了一家名为Asegua Therapeutics的子公司，以每个品种24,000美元的定价授权推出Epclusa和Harvoni的仿制药。由于其丙肝药物原研近年来的价格已经下跌了60％，因此仿制药的价格也并没有比原研便宜多少，但该公司高层原寄希望于通过增加销量来增加销售额。

由于丙肝药物的急剧下滑，吉利德不得不寻求其他方面的增长。比如在2017年以120亿美元收购了风筝制药公司，并获得了其CAR-T药物Yescarta，该产品2018年创造了2.64亿美元的收入。今年3月1日，前罗氏制药公司首席执行官Dan O'Day担任该公司首席执行官，这被外界视作吉利德将寻求肿瘤学扩张的信号。

NO.6 Sensipar(西那卡塞)

Sensipar是一款钙敏感受体激动剂，其核心专利已于2018年3月已经到期，但由于难仿制，目前其已上市的仿制药上还很少。2018年，Sensipar在美国的销售额降至14.3亿美元。目前，安进正在积极应对仿制药冲击，例如针对一些仿制药企业进行专利诉讼。

根据FDA橙皮书公布的内容，Sensipar的其他专利将于2026年到期。安进在2018年财报中已经考虑到2019年仿制版Sensipar上获批对其业绩的影响，报告称仿制产品今年第四季度后出现的可能性为40％。

除了Sensipar之外，该公司Neulasta、Epogen和Enbrel同样也面临着生物仿制药竞争。诺华公司的Enbrel生物仿制药已经获得FDA批准，商品名Erelzi。安进最近表示，针对Enbrel专利的诉讼将需要一段时间才能结束，因此目前尚不清楚何时仿制产品进入市场。

NO.7 Advair(丙酸氟替卡松沙美特罗)

GSK的Advair最终还是遇到了仿制药竞争。Mylan开发的Wixela Inhub（氟替卡松/沙美特罗）是Advair的首个仿制药，该品种于2019/1/30获得FDA批准，并于2019/2/12正式上市。

事实上，GSK早在2010年就失去了该药的专利保护，然而因为没有仿制药的介入，2013年该品种依然为GSK带来了52.7亿英镑销售收入，2018年销售额为24亿英镑。

之所以专利过期多年后迟迟没有仿制药上市，一部分原因是Diskus吸入器技术难以复制，且该器械本身在2016年之前并未失去知识产权。即使在最后一项专利失效后，很多仿制药制造商仍在为使它们的产品通过FDA审查绞尽脑汁。

在今年1月获准之前，Mylan也是经历了FDA多次拒绝和延期。2018年，FDA拒绝了来自Hikma和Vectura这对合作伙伴的拷贝产品，要求它们补做临床研究。诺华最近对外称预计2020年有望推出该品种的仿制产品。

Wixela Inhub上市后，一位分析师预测它在今年将为Mylan带来近2.5亿美元销售额，不过另一位分析师预计只有1.7亿美元。

NO.8 Restasis（环孢素）

2017年，艾尔建为了保护Restasis的专利，将Restasis专利转让给美国一个原住民部落圣瑞吉斯莫霍克部落，再通过该部落将专利重新独家授权艾尔建。这种“雕虫小技”使该公司大受诟病，市场观察人士迅速表示，在药品定价成为头条新闻之际，它给行业带来了负面影响。

根据去年4家连锁药房提起的一项诉讼，梯瓦、迈兰、Amneal和其它几家仿制药制造商希望分享该品牌的销售额。零售药房起诉艾尔建采取“非法计划”保护Restasis，称该公司通过“失实陈述”使即将到期的专利继续得到保护。原告称，如果不是因为那些失实陈述和艾尔建的行为，仿制药早在2014年5月就可推出。

即使战略面临审查，艾尔建继续为自己辩护，但遭遇了一系列失败官司。例如Mylan在联邦法院的案件中胜诉，使得Restasis专利无效。即便赢得了官司，仿制药产商也很难确保FDA会批准仿制药。不过，这种情况可能会很快就会改变，据悉，FDA裁决Mylan仿制药的日期即将到来，并且很可能获准。

2018年该药物为艾尔建贡献了12亿美元的销售。

NO.9  Letairis(安贝生坦)

Letairis的重要专利今年到期，该药在2007年被批准用于治疗肺动脉高压（PAH）。自去年一项专利到期以来，吉利德一直在为应对竞争做准备，但到目前为止，仿制药制造商还没有“破门而入”。

Letairis一直是吉利德的重要销售来源之一，去年该药在美国的收入为9.43亿美元。即使吉利德已经为竞争做了准备，但形势并不乐观。为应对未来竞争，吉利德公司一直在支付高额回扣以确保处方数。

Letairis、Epclusa和Harvoni并不是今年吉利德需要应对仿制药挑战的全部品牌产品。它的心绞痛药物Ranexa（ranolazine，雷诺嗪）也失去了市场的独占权。去年，它在美国的市场收入达到了7.58亿美元。

前文已经提到，吉利德公司正通过并购和更换CEO来实现涅盘重生。Yescarta2018年2.64亿美元收入远远不足以弥补业绩损失。据知情人士透露，Letairis保护治疗PAH的医疗用途，仍在保护期内且未进入中国。

NO.10 Suboxone film(丁丙诺啡+纳洛酮)

总部位于英国的Indivior去年其Suboxone在美国的销售额为7.90亿美元，其中大部分来自Suboxone film（膜剂）。该产品用于治疗阿片类药物成瘾的患者，因为早期的片剂已遭遇仿制药竞争，膜剂已成为Indivior业务的基石。现在，Suboxone film也已面临仿制药冲击。

3月初，Indivior一场阻止Suboxone film的诉讼中失败。在Indivior握有一纸禁令情况下，印度制药企业Dr. Reddy“冒险”推出了其仿制药。美国联邦巡回上诉法院废除了这项禁令，并在2月初否决了Indivior公司重新考虑的要求。

尽管Indivior表示计划向最高法院提出申诉。但在合法的努力下，几家仿制药公司相继上市了各自的产品，Indivior也推出了自己的授权仿制药。如今Indivior已经制定了对付销售损失的“应急计划”。该公司希望将其支出重点放在Sublocade及其新型精神分裂症药物Perseris（risperidone，利培酮长效注射剂）上。

来源： 医药魔方