CDE发布《创新药物临床试验中临床药理学研究的一般考虑》

一、药物临床试验中临床药理学研究的基本任务

药物临床试验中临床药理学研究的基本任务是，要应用符合法律和伦理要求的当前最佳科技手段，提供临床药理学和生物药剂学数据，支持药物在新药临床试验申请（IND）和新药上市申请（NDA）过程中安全性和有效性的评估。研究内容包括药物对人体的效应（药效学和不良反应）、人体对药物的处置（药动学）、剂量-暴露量-效应关系、药物相互作用、特殊人群的临床药理学、药物基因组学、定量药理学与统计分析等。在不同临床试验阶段，临床药理学的研究任务和内容又各不相同。为便于叙述，本文将临床试验分为早期临床试验阶段（I~IIa）和后期临床试验阶段(IIb~IV)。

二、早期药物临床试验中临床药理学研究

早期（I~IIa）临床试验，几乎全部是临床药理学相关研究工作。早期临床试验，承接药物非临床研究（主要指毒理学、药代动力学试验、药效动力学试验）的结果，转化到人体中开展耐受性试验、药代动力学试验和药效动力学试验。其主要目的在于：1）对非临床研究的动物试验结果进行概念验证（Proof of Concept），并分析人和动物的种属差异；2）初步评估药物在人体上的安全性和有效性，做出是否继续研发的决策；3）若继续研发，为后期临床试验优化出能够平衡获益和风险的剂量和给药方案。

2.1首次人体试验剂量的选择

首次人体试验是创新药物研发过程中的重要里程碑之一。在物种差异尚未完全明确的情况下，本试验是安全性风险最高的一个临床试验。因而在试验设计和具体实施上要格外慎重。最大推荐起始剂量的具体算法可参考国内外相关的指导原则[2-4]。最大剂量是根据动物毒性试验的结果或同类产品应用的剂量来确定，应起码相当于或略高于拟临床常用剂量的高限。

2.2耐受性试验

耐受性试验通常为非治疗目的的，其可能在健康志愿者或者某类患者中进行。从伦理学和科学性方面考虑，具有潜在毒性药物（如细胞毒性药物）的耐受性试验，通常选择患者作为研究对象。进行耐受性试验时，结合开展药代动力学研究进行，可以获得更多的安全性方面的暴露量-效应关系信息。试验结果应包括受试者一般状况分析，如用药前后的症状、体征、实验室检查，要说明各剂量组各项观察指标结果、毒性反应结果及原因分析，最后得出结论：如耐受剂量、毒性反应。

目前我国新药研发过程中对心脏安全性评估的关注不足，开展的全面 QT/QTc(TQT)试验较少，研究技术和数据质量与国外存在差距。建议在非临床或临床试验阶段，根据获得的QT/QTc延长结果，进行获益风险评估，决策是否进行TQT试验[5]。

2.3临床药代动力学研究

临床药代动力学研究的一般要求参见相关指导原则[6]。早期临床试验，通常在健康受试者中进行下列研究：1)单次给药的药代动力学研究；2)多次给药的药代动力学研究；3）如口服制剂需进行进食影响研究；4）人体药物代谢物确证、生物转化、物质平衡、代谢物的药代动力学及生物活性等研究；5）对于仅在人体中出现的代谢产物，或人体中代谢产物水平远高于已知或已进行评价的实验动物种属中的水平时，应考虑进行非临床安全性评价[7]；6）完善与药代相关体外研究[8, 9]，如：血浆蛋白结合率，药物代谢酶和转运体的表型、抑制和诱导等；7）完善遗传多态性与药物基因组学相关体外研究[10]。

目前我国的临床药代动力学研究申报资料，多数仅完成单次给药、多次给药和食物影响的研究。而第4）~7）项下的研究未进行或者不完善。希望能引起申请人和研究机构的重视，在今后研究中予以加强。申请人应加大研究投入，研究机构应提升研究水平，审评部门逐步提高相关要求。

2.4临床药效动力学研究

药效动力学可以是独立的试验，但更多采用药代动力学-药效动力学（PK-PD）结合模型进行研究，通常在Ib、IIa阶段选择在目标适应症患者中进行。因目标适应症患者的疾病状态可能对药物的药代动力学产生重要影响，通常同时进行目标适应症患者的药代动力学和药效动力学研究。研究项目包括单次给药和／或多次给药的PK-PD研究，也可采用群体药代动力学研究方法[11]。

进行药效动力学研究时，需重点考虑所选择的效应终点（即临床终点、或替代终点、生物标记物）的基础及测定方法。选择效应终点时，通常考虑以下因素：1）与疾病的发病机制和进程的相关性；2）与药物作用机制的相关性；3）检测方法的可行性。效应终点可以选择一个或多个，但多个效应终点可以提供更大的信息量。既可以选择有效性终点，也可以选择安全性终点。

2.5剂量-暴露量-效应关系[12,13]

剂量-暴露量-效应关系是确定药物安全性和有效性的关键，是探索确定剂量、剂型、给药途径、给药方案的依据。早期临床试验阶段，统筹研究和考虑安全性方面和有效性方面的暴露量-效应关系，才能为后续的临床试验推荐出合理的剂量范围和给药方案。因此，暴露量-效应关系研究是早期临床药理研究的核心。

剂量（含给药途径）与暴露量（血药浓度等药动学参数）间的关系（线性或非线性、长期给药时药动学参数随时间的变化等）研究技术已经比较成熟。药理效应（药效学参数）的大小和效应部位的药物浓度直接相关，而暴露量（药动学参数）通常采用血药浓度，所以暴露量-效应的关系比较复杂。与血药浓度相比，临床测量的药理效应的发生时间通常是滞后的或者持续的，使得暴露量-效应存在偏移量。根据研究的目的和所做的测量，暴露量-效应的关系可以在稳态、不考虑随着时间延长暴露量-效应的波动的影响下获得，也可以探究在给药间期或者单次给药后不同时间的血药浓度和效应。近年来以PK-PD建模与模拟为代表的定量药理学发展很快，出现了一些较为成熟的商业化建模软件，在暴露量-效应关系研究和剂量探索中得到广泛应用 [14-16]。

2.6 分析部分

本部分具体内容参见相关指导原则[17]。分析方法建立时，应该考虑如下问题：1）需要采集什么样的生物样本？血液、尿液、粪便、泪液和其它特殊生物样本。2）要测定哪些成分？原型药物、代谢物、生物标记物、药物抗体等。3）测定对象是游离药物、血浆蛋白结合药物、还是总药物？4）选择什么分析方法？色谱法、免疫法、微生物法和其它分析方法，以及相应的生物样本的处理方法等。5）内源性物质的基线扣除方法。

分析方法验证时，要考察：1）选择性（和基质效应）；2）准确度、精密度；3）提取回收率；4）标准曲线（工作范围、浓度-响应关系及曲线拟合技术、质控样品）；5）灵敏度（定量下限）；6）重现性；7）稳定性； 8）有时还要考察稀释因子和残留效应等。生物样本分析时，应制定质控计划和数据接受标准。每个分析批都要新建标准曲线，并合理穿插质控样品。部分样本要进行重复测定。分析实验室应该建立严格的质量管理体系和标准操作规程（SOP），确保分析方法和检测数据的重现性和真实性。

三、后期药物临床试验中临床药理学研究

在后期（IIb~IV）临床试验阶段，仍要继续进行临床药理学相关研究工作，包括特殊人群的临床药理学研究、药动学相互作用研究和药效学相互作用研究。其主要目的在于：1）研究内在因素（年龄，性别，种族，体重，身高，疾病，遗传多态性，怀孕和器官功能障碍等）和外在因素（药物、草药、饮食、吸烟和饮酒等）对暴露量（和/或效应）的影响；2）评价这些暴露量的变异对有效性或安全性的影响；3）根据我们所了解的暴露-效应关系和变异情况，针对每个因素调整剂量和给药方案。如果不根据暴露-效应关系调整给药方案，描述调整依据。

3.1 特殊人群的临床药理学研究

特殊人群的内在因素通常会对药物的暴露和效应带来变异，这些变异又会影响药物的有效性和安全性。临床试验中，需要这些研究结果来调整对于特殊人群的剂量和给药方案，并形成说明书信息。主要按照相关指导原则进行以下特殊人群的研究：1）老人[18,19]； 2）儿童[20,21]; 3）性别[22];4）人种[23,24]；5）肾功能损害[25,26]；6）肝功能损害[27,28]；7）药物基因组学相关临床研究[10]；8）怀孕[29]和哺乳期[30]；9）对药物的有效性效和安全性评价很重要的其它人体因素。

3.2 药物相互作用研究

患者的联合用药（药物、草药）或者生活习惯（饮食、吸烟和饮酒）等外在因素，通常会给药物的暴露和效应带来变异。这些变异也会影响药物的有效性和安全性。临床试验中，通常需要进行药物相互作用研究，提出相应的剂量调整方案。通常考虑进行下列因素的临床相互作用研究[8,9]：1）有体外药动学相互作用研究基础的体内的药动学相互作用。通常考虑：药物是否是CYP酶的底物？代谢是否受遗传影响？药物是否是CYP酶的抑制剂和/或诱导剂？药物是否是P-糖蛋白转运体的底物和/或抑制剂？是否有其它的代谢/转运途径，是否是重要途径？2）说明书中明确与其它药物合并用药，以及其它可能会给予目标患者人群的联合用药。这些药物之间的药动学和药效学相互作用需要评估。

四、结语

综上所述，早期临床试验中临床药理学研究的核心是统筹研究安全性方面和有效性方面的暴露量-效应关系，为后续的临床试验推荐出适合一般患者人群的剂量范围和给药方案；后期临床试验中临床药理学研究则是研究特殊人群和联合用药等特殊情况下暴露量-效应关系的变异，推荐相应的剂量调整方案。

由于临床药理学的复杂性和各适应症专业的特殊性，系统性的提出临床药理学研究思路确实有一些困难。以上关于早期和后期的各项临床药理学研究，通常都要求在上市前完成，一些研究内容也可以在上市后进一步完善。各项临床药理学研究可以在临床试验总体策略和阶段性目标的框架下灵活调整安排，为药物研发决策、说明书信息的形成与完善、药物的上市申请和指导临床合理用药等提供临床药理学的科学依据。

当前，国际上临床药理学研究的相关指导原则体系已经比较完善。我国临床药理学研究水平还具有较大的提升空间。在这种情况下，希望监管部门、企业和研究机构共同努力，学习借鉴国外先进成果，迅速提升我国的临床药理学研究水平，为我国创新药物的研发贡献力量。

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来源：国家药监局药品审评中心