一文初识：美、日、中3国药品GMP特点

我们知道，在药品GMP形成之前，行业奉行的是“质量源于检验”，到了药品GMP形成并深化之后，“质量源于生产”替代了往日的检验，再之后，随着GMP的不断更新、“质量风险管理”、“质量体系管理”等概念的提出，“质量源于设计”已深入人心。今天，我国的GMP体系管理已不再依靠证书的体现，行业对药品的生产已达到了质的提升，此时，再回看美、日、中3国药品GMP的历史及特点，别有一番滋味。

1. 美国GMP~世界第一部GMP

药品行业，无论是研发还是质量控制，美国绝对为全球的权威，GMP体系自然为其部分分支，早在1963年，美国便诞生了世界第一部药品GMP。美国联邦政府法规共9卷，食品和药物归在第21大类，其中200-299中包括药品CGMPs（Current GMP），其基础法规(母法)则是联邦食品、药品和化妆品法修正案。

FDA各大区监督管理办公室负责对辖区药品生产企业的GMP检查，同时负责GLP、GCP等的检查。FDA实行“检查一体制”，药品注册的六个职能中心不负责所涉及的药品GMP现场检查。新药申请中的问题由注册部门的专家提出，与监督管理办公室的专家及时沟通，由监督管理办公室人员带着问题到现场进行检查，然后将信息反馈给注册部门，双方获得一致意见后，方可批准药品注册申请。

FDA在制订GMP过程中，遵循三项基本原则：即“普遍适用”~基本上适用于所有药品；“足够灵活”~在根据CGMP做出完整判断的同时，鼓励创新；“内容明晰”~条款阐述清楚、明确，足以使人理解规范的要求。

FDA制订了许多技术性和阐述基本要求、基本原理的指南，作为CGMP法规配套文件和具体执行标准。FDA每年公布一次包括药品评价与研发、生物药品评价与研发、兽药、法规、食品及实用营养等指南清单，2004年公布了174个指南。反映出FDA对药品GMP管理的系统性。FDA CGMP管理体系的基本特点为:垂直领导、专职检查员、药品GMP检查与注册相结合、媒体监督等。

FDA构想21世纪的CGMP理念为，“把质量建造到产品中去”(Building Quality into Product)。如工艺过程分析技术(PAT:ProcessAnalytical Techniques)，就是以风险评估为手段、以质量的设计和制造为目标，得出产品是否符合质量要求的结论。

图1：美国2017年更新的CGMP指南

2. 日本药品GMP~5S管理

1973年，日本制药工业协会提出药品GMP；1974年，由日本政府颁布，进行指南推行；1980年，日本政府决定正式实施药品GMP。1988年，日本政府制定了原料药GMP，于1990年正式实施。日本药事法的制定与颁布是为了对在日本的医疗器械(包括体外诊断产品)和药品的生产销售建立必要的规范。新药事法经厚生劳动省修订，已于2005年4月1日开始生效。在药品认证体制上有如下修改:原来的生产许可认证体制,改为上市批准体制,新体制更注重上市后的安全责任。日本GMP不仅适用于日本本土的企业，也适用于产品进入日本市场的境外生产企业。

着名的5S管理（仍在不停完善中）源自日本，其是指在生产现场中对人员、机器、材料、方法、环境五大生产要素进行的有效管理，其核必理念就是“忠于现场、避免浪费、以人为本”。其五个分别代表Seiri、Seiton、seiso、seikeetsu、shitsuke五个日文单词，因这５个词在曰语中罗马拼音的第一个字母都是S，所以简称为5S，译为中文含义分别为整理、整顿、清扫、清洁和素养，具体含义及开展要点如下：

整理：即将无序杂乱的状态收拾成井然有序的状态；此阶段的工作要点就是区分必需品与非必需品，并对物品进行分类处理，清除非必需品。该阶段的工作难点在于两类物品的界定。

整顿：即在整理的基础上，对留在活动现场的必需品按使用频率、工作计划等因素进行定量、定置；工作要点是要使各类物品处于即用即取的状态。

清扫：即在上阶段工作基础上，于日常工作中定期、及时的清除活动现场的非必需品，整顿必需品，将现场保持在无垃圾、无灰尘、干净整洁的状态；该阶段的工作要点在于及时清理，时时保持。

清洁：即将整理、整顿、清扫进行到底，并最终形成制度；此阶段，5S管理的重点从现场实践转移到文件制定，难点在于“标准化”的客观化及可执行化。

素养：即人员素质，是5S管理活动的核心；通过上述四阶段的工作配以必要的培训、奖惩等手段，充分调动起员工的积极性，养成人人按章操作、依规行事、认真工作的良好习惯，培养并不断提高人员在工作现场发现问题及解决问题的能力。

3. 我国GMP~从实施到“认证取消”

1985年~开始实施的《药品管理法》明确规定：“药品生产企业必须按照国务院药品监督管理部门依据本法制定的《药品生产质量管理规范》组织生产。药品监督管理部门按照规定对药品生产企业是否符合《药品生产质量管理规范》的要求进行认证；对认证合格的，发给认证证书。

1988年~原卫生部颁布《药品生产质量管理规范》（药品GMP）、第一次将药品 GMP正式纳入国家法规开始。

1994年~中国药品认证委员会成立，并于1995年受理了我国的第一个药品GMP认证申请；在当时，提出认证申请的多是沿海较发达城市的大型药企或合资企业。

1998年~原国家药品监督管理局重新颁布了《药品生产质量管理规范（1998 年修订）》，此版规范具有划时代的意义。卫生部药品认证管理中心划归国家药品监督管理局,承担药品GMP认证检查工作。

2005年底~全国共有4400多家药品生产企业获得共计7200余张《药品GMP证书》。

2011年初~这一年，《药品生产质量管理规范（2010年修订）》于 3 月 1 日起施行，也就是业内熟知的新版药品 GMP。相较于 1998 年版，新版药品 GMP 的内容大幅增加，有史上最严 GMP 之称。

2013年~数据显示，全国共 1 319 家无菌药品生产企业，截止2013年10月，通过新修订GMP认证的药品生产企业为429家，占无菌药品生产企业总数的32.5%；全国共3 839 家非无菌药品生产企业，通过新修订 GMP 认证的药品生产企业为 778 家，占非无菌药品生产企业总数的 20.3%。

2017年11月~原国家食品药品监督管理总局发布了关于取消药品生产质量管理规范认证的消息。

图2：CFDA发布关于取消药品GMP规范认证

4. 我国“史上最严”GMP

2010年10月19日，《药品生产质量管理规范（2010年修订）》经卫生部部务会议审议通过，被药品行业称之为“史上最严”GMP由此诞生。2010版GMP由14章组成，分别为总则、质量管理、机构与人员、厂房与设施、设备、物料与产品、确认与验证、文件管理、生产管理、质量控制与质量保证、委托生产与委托检验、产品发运与召回、自检、附则。对于10版药品GMP，有以下特点：

加强与国际的接轨

引入了如药品生产质量管理体系、产品生命周期、风险管理等概念，明确GMP仅为质量管理体系的一部分，是药品生产管理和质量控制的基本要求，强调了管理重点在于“过程”。

强调质量管理体系建设

在机构与人员方面，其条款数大幅增加，明确了药品生产企业关键人员的范围、资质与职责，新増了企业负责人与质量受权人，细化了药品生产相关人员的培训要求。单独设立文件管理章节，规范了标准、规程及记录等的管理，增加了管理的指导性和可操作性。

完善药品安全保障措施

如引入了质量风险管理的概念；加强供应商的评估和批准，从源头确保药品质量；加强过程管理，强调变更控制、偏差处理和纠正预防措施的应用，保证生产过程的稳定可控。

强调企业主体责任

首次引入诚信原则，强调企业是GMP实施主体。企业负责人应当提供GMP实施的各项资源，确保药品质量符合预定用途。

图5：曾经史上最严GMP的发布

5. 笔者感触

以今日标准来看，国内药品行业GMP体系已初步完善，虽与发达国家还存在一定距离，但毕竟大部分合规企业已不再需要“逢检查就停产”。许多企业的硬件方面，已初步可以适应不同品种、不同规模的生产，且软件方面，也是越来越成熟，人员素质、文件管理也都在不停的更新当中。国家要求的提高，行业标准的提高，为我国药品质量的进一步提升，提供了更为有利的保驾护航。但本文未提到的是，虽然一些企业建设了GMP体系，但真正落实情况如何，以及那些未计入记录的变更，还是存在的。故GMP体系的进一步健全，绝非仅仅依赖证明性文件来证实，内部更为严格的管理及外部更为严格的飞检，对于行业的整体提升，依旧是不可或缺的重要组成部分，GMP自然依旧任重而道远...

（参考：药智数据库、行业指南、CNKI数据）

来源：药智网  

作者：中华小吃  

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