Nature综述：PD-1/PD-L1免疫疗法的现状与前景

近年来，由于免疫疗法在肿瘤治疗领域取得的巨大成功，让人们持续对免疫肿瘤学（I/O）疗法怀有极大热情。与去年相比，该领域的前进势头不减，多家研究机构和医药公司都在继续开发疗法，为几乎包括所有类型的癌症患者提供有潜力改变疾病进程的新药或者新组合疗法。

近日，致力于开发针对所有癌症的强效免疫疗法的非营利性组织癌症研究所（CRI）发布了一份报告，对当前免疫检查点抑制剂的开发进行了综合盘点。他们根据来自clinicaltrials.gov和CRI内部的数据，分析了所有评估PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂的临床试验，在试验中测试的药物靶点，以及试验的中位患者招募率。CRI在过去两年一直在跟踪全球I/O试验进展，他们曾在《Nature Reviews Drug Discovery》和《Annals of Oncology》等期刊上发布过多篇盘点文章，综合介绍了I/O领域进展，并与前一年进行比较。这些报告中的一些亮点如下：

图片来源：CRI

CRI分析了I/O药物的6个关键类别，包括针对T细胞的免疫调节剂（T-cell targeted immunomodulator）、针对其他靶点的免疫调节剂（other immunomodulator）、癌症疫苗（cancer vaccine）、细胞基因疗法（cell therapy）、溶瘤病毒（oncolytic virus）、靶向CD3的双特异性单克隆抗体（CD3-targeted bispecific mab）等。在这些类别中，2017年总共有2031种I/O药物，一共针对273个靶点，其中靶向PD-1，CD19，PD-L1，HER2和IDO等靶点的药物数量位于榜单前列； 2018年的I/O药物总数达到3394个，比去年增加了67%。这些药物针对417个靶点，榜单前列的靶点是CD19，PD-1，PD-L1，HER2和STAT3等。

免疫检查点抑制剂通过阻断PD-1等免疫检查点与配体结合，来消除对T细胞活性的抑制，从而提高T细胞杀伤肿瘤的能力。这类疗法问世以来已被用于治疗多种癌症，包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈癌、宫颈癌等等。今年，针对PD-1/PD-L1的药物正在2250项临床试验中进行评估，比去年增加了748项。领头的是默沙东的pembrolizumab（Keytruda），今年有753项临床试验；紧接其后的是百时美施贵宝的nivolumab（Opdivo），有639项临床试验。这些临床实验中既有单独用药，也有组合疗法的研究。

CTLA4依旧是个热门的组合选择（图片来源：参考资料[4]）

目前，仅有2款组合疗法得到了FDA批准（nivolumab加ipilimumab, 以及pembrolizumab加化疗），但今年进行的组合疗法研究高达1176项，总共有240个不同的靶点，有望催生出新的治疗方案。Ipilimumab（Yervoy）是针对CTLA-4的免疫疗法。有趣的是，虽然针对CTLA-4的药物之前与某些免疫检查点抑制剂联用的临床试验结果未尽如人意，它依然是免疫检查点抑制剂组合疗法中最常见的搭配，正在339项临床试验中进行评估。常与免疫检查点抑制剂搭配的其他疗法还包括化疗（283项），放疗（114项），放化疗（58项），VEGFA（52项）等。值得一提的是， IDO1和PARP也是引人注目的靶点，在去年开始的新临床试验中分别有25和23项组合疗法，让其总数达到40和32项。

对于这种激动人心的现状，CRI临床加速器主任Vanessa Hubbard-Lucey博士说，特别令人兴奋的是“几乎所有的癌症类型都在临床试验中接受PD-1/PD-L1疗法，包括许多罕见的癌症。”

患者招募的变化（图片来源：参考资料[4]）

但要指出的是，虽然几乎所有数字都在继续增长，但患者招募出现了显着下降：尽管PD-1/PD-L1联合试验仍然能比其他癌症试验更快地招募患者，但招募在四年内减缓了70％。这可能是因为最近多个PD-1/PD-L1治疗方案获批，导致护理标准出现快速变化，以及同类试验对相对较小的受试患者群的竞争结果。这表明需要扩大可以参与药物试验的患者数量。据估计，要满足这些临床试验的要求，需要有超过38万名患者参与。

图片来源：CRI

除了免疫检查点抑制剂，通过编辑免疫细胞来精确杀灭癌细胞的细胞基因疗法也是I/O疗法的大热点。FDA已经批准了数款细胞基因疗法（诺华的CAR-T疗法Kymriah，吉利德科学的CAR-T疗法Yescarta）。据CRI统计，现时有448款细胞基因疗法处于临床前开发阶段，227个处于临床2期，9个处于临床3期。这个类别的药物今年出现激增，使其在分析的6个I/O药物类别中处于领先地位，远远超过癌症疫苗和溶瘤病毒疗法的增长。

图片来源：CRI

从开发药物的国家和地区来看，美国依然在细胞基因疗法领域带头，共有345项临床试验，其中CAR-T约占半数；值得一提的是，中国也在细胞基因疗法领域发展壮大，位于世界第二，其中约3/4是CAR-T。其中，一些中国自主原创的本土PD-1/PD-L1药物即将在中国获批，估计会对世界其他地区也产生影响，非常值得期待。

参考资料

1. New Report Charts Dramatic Growth in the Global Clinical Trial Landscape for PD-1/L1 Immune Checkpoint Inhibitors, retrieved 2018/11/30, https://www.cancerresearch.org/news/2018/pd-1-l1-checkpoint-inhibitor-landscape-analysis

2. Landscape of Immuno-Oncology Drug Development, retrieved 2018/11/30, from https://www.cancerresearch.org/scientists/clinical-accelerator/landscape-of-immuno-oncology-drug-development

3. The number of I/O cancer drugs in the clinic continues to swell at an explosive pace — offering new hope, fresh concerns, retrieved 2018/11/30, https://endpts.com/the-number-of-new-i-o-cancer-drugs-in-the-clinic-continues-to-swell-at-an-explosive-pace-offering-new-hope-fresh-concerns/

4. Jun Tang et al., The clinical trial landscape for PD1/ PDL1 immune checkpoint inhibitors, Nature Reviews Drug Discovery, 2018, doi:10.1038/nrd.2018.210

来源：药明康德

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