明星组合疗法Keytruda/Epacadostat，III期临床试验遭遇滑铁卢

2018年4月6日，Merck和Incyte联合发表声明遗憾地表示，其合作开展的PD-1/IDO1组合疗法，即Keytruda/Epacadostat，治疗不可切除或转移性黑色素瘤的III期临床试验未能达到主要终点，在eDMC的建议下这项临床试验被提前停止。有人不禁开始质疑IDO1抑制剂在肿瘤治疗中的地位，当天不仅Incyte的股价下滑23%，作为Incyte竞争对手Newlink的股价更下大跌44%，但Incyte表示将会从失败中吸取经验继续进行IDO肿瘤疗法的研究。

近年来免疫疗法特别是PD-（L）1疗法给肿瘤治疗带来了希望，各大药企不仅极力发展自身的免疫疗法，还将组合疗法看作一个重要的阵地。目前正在进行的PD-（L）1临床组合疗法研究中，参与联用的主要包括其他肿瘤免疫疗法、CAR-T产品、化疗药物、小分子抑制剂、癌症疫苗等，然而近日备受关注的PD-1/IDO组合疗法临床试验中传出令人沮丧的消息。

2018年4月6日，Merck和Incyte Corporation联合公布其组合疗法，Merck的PD-1药物Keytruda与Incyte的吲哚胺2,3-双加氧酶1（IDO1）抑制剂Epacadostat联用，治疗不可切除或转移性黑色素瘤的III期临床试验结果，虽然其安全性数据与前期的临床研究保持一致，但这项III期临床研究未能达到双重主要终点的任何一个。与Keytruda单一疗法相比，Keytruda与Epacadostat联用治疗中并没有提高患者的无进展生存期（首要主要终点）且患者的总生存期（次要主要终点）也没有达到统计学上的预期结果，在eDMC的建议下Merck和Incyte已经提前中止的正在进行的临床试验。

这项名为ECHO-301/KEYNOTE-252的III期临床试验是一项随机、双盲的、安慰剂对照的，评价Keytruda分别与Epacadostat、安慰剂联用治疗不可切除或转移性黑色素瘤的研究。经过对PD-L1表达量及BRAF基因突变情况筛选出700名患者参与试验，这项III期临床试验的双重主要终点为无进展生存期和总生存期，关键次要终点包括客观反应率、安全性和耐药性。

在此之前人们对IDO抑制剂在肿瘤免疫疗法中的应用充满了期望，2017年9月份的ESMO2017大会上，Incyte曾宣布了Keytruda与Epacadostat的联合治疗晚期黑色素瘤的I/II期临床研究ECHO-202/KEYNOTE-037的积极结果，所有患者（包括初治和经治患者）的客观缓解率达到56%、完全缓解率14%、部分缓解41%、疾病稳定率16%、疾病控制率71%。如果按照ECHO-202/KEYNOTE-037优秀的临床数据发展，Keytruda与Epacadostat联合治疗晚期黑色素瘤的潜在能力将超过BMS的PD-L药物Opdivo和CTLA4药物Yervoy，然而备受关注的III期临床试验ECHO-301/KEYNOTE-252却惨遭滑铁卢！

这次失败的III期临床试验加重了人们对IDO抑制剂的质疑，试验结果公布当天Incyte的股价当即下滑23%，同时也令完全依靠IDO研发的NewLink大跌44%。使得NewLink不得不在当日发表声明进行救场，讲到其IDO抑制剂Indoximod具有不同的作用机制从而对患者具有临床上的改善，同时还表示已经有数据显示Indoximod具有使患者受益的潜力，这些临床数据会在即将开展的AACR会议上进行公布，希望人们不要对IDO领域失去信心。

临床试验并不会总是按照预定的方向前进。ECHO-301/KEYNOTE-252是首例IDO抑制剂的关键临床研究结果，但此前也是临床研究失败的案例，如由于在脑癌临床I期中未能见效而被Pfizer放弃的IDO抑制剂，同样因为在乳腺癌临床II期研究中没有达到研究终点而被Roche/Genentech放弃的IDO抑制剂GDC-0919。不得不说的是人们对于IDO抑制剂的作用机制还不是很明确，目前着手进行机制研究的学者认为，IDO1可以避免免疫系统对肿瘤细胞的检测，那么通过关闭IDO1通路可以增强免疫细胞对肿瘤细胞的应答率。

Merck和Incyte表示正在与审查人员合作对其他参与试验的患者进行妥善的安置，同时也会尽快的进行数据收集与分析。Merck的高级VP Roy Baynes在声明中说到，“我们期待在即将进行的医疗会议中与各个科学团队分享ECHO-301/KEYNOTE-252全面与综合的数据分析结果。”Incyte的CMO Steven Stein认为失败是通向成功的垫脚石，“所有的ECHO-301/KEYNOTE-252数据将会帮助我们理解IDO抑制剂在与PD-1药物联用中的角色，还可能会拓宽Epacadostat的项目进展。我们还将继续致力于肿瘤疗法的改进以及IDO1抑制剂作用机制的探讨，同时也会开发新型机制以改善患者的生活状况。”

ECHO-301/KEYNOTE-252临床试验的中止只能说是一时的失败，其不仅会加深人们对IDO抑制剂作用机制的理解，而且就目前已经开展或即将开展的IDO临床试验也是可以借鉴的案例以对试验设计进行微调，相信会有很多学者期待即将到来的来自Merck和Incyte的数据分享。

参考来源：

1.UPDATED: Keytruda/epacadostat combo crashes in PhIII melanoma study, raising questions about the future of IDO for Incyte；

2.Body blow for Incyte as Merck-partnered melanoma trial bombs；

3.NewLink Genetics Announces Review of Clinical Programs；

4.Incyte and Merck Provide Update on Phase 3 Study of Epacadostat in Combination with KEYTRUDA? （pembrolizumab） in Patients with Unresectable or Metastatic Melanoma。

来源：米内网   作者：知行