Opdivo over！Checkmate-026失败，如同26个Checkmate试验失败_医药

2016

08/08

16:30

美中药源（微信号：meizhongyaoyuan）医药

【新闻事件】：今天施贵宝宣布其PD-1抗体Opdivo在一个非小细胞肺癌三期临床失败。这个叫做Checkmate-026的试验招募541位PD-L1>5%、未经治疗的晚期肺癌患者（所谓一线疗法），分别使用Opdivo和各种铂类标准化疗组合，结果Opdivo未能比标准化疗延长无进展生存期（试验一级终点），所有二级终点也没有改进。试验具体细节没有公布。投资者对此数据做出剧烈反应，施贵宝一度损失市值240亿美元。而主要竞争对手默沙东增值150亿美元，罗氏与阿斯列康也做顺风车市值分别增长30和60亿美元。这不像是Checkmate-026失败了，而是26个Checkmate试验失败了，股市显然是过度反应。

【药源解析】：默沙东之所以什么也没做市值一日暴涨150亿是因为其PD-1抗体Keytruda作为一线药物两个月前在一个叫Keynote024的三期临床试验中延长PD-L1>50%晚期肺癌患者生存期，有望成为第一个非化疗肺癌一线用药。今天就详细讲讲Keytruda和Opdivo竞争的来龙去脉，以便读者更准确了解今天这个试验结果的意义。

肺癌是现在发病率最高、死亡率最高的恶性肿瘤之一，所以是PD-1抗体最主要的竞争领域。PD-1抗体临床前疗效一般，和细胞毒药物在动物模型效果相去甚远，对免疫系统激活也有限。所以当时多数人认为PD-1抗体或许在恶黑这类免疫原性较强的肿瘤有一点用途，但成不了大气候。施贵宝冒了比同行更大的风险把Opdivo推进临床并在2012年公布Opdivo在包括肺癌在内的多种实体瘤产生~20%的应答率，掀起了了PD-1研发大潮。

此时Keytruda的一期临床也已经开始招募病人。鉴于落后施贵宝约一年时间，默沙东做了一个大胆的决定，即把Keynote-001一期临床人数从40人扩大到1260人，并准备用这个试验结果申请上市。结果Keytruda弯道超车，第一个在美国上市用于恶黑，这在当时是一个史无前例的。Keynote-001成功后很多药厂用一期临床作为上市数据成为新潮流，那是后话。

当然这个策略有一定风险。为了能在二、三期试验结果之前上市，Keyruda必须在一期有很高的应答率。鉴于Keytruda的机理是阻断PD-1/PD-L1结合，所以默沙东在肺癌二线选择了PD-L1高表达人群，而这个标记即使现在还存在一定疑问。而施贵宝依靠二、三期临床上市，允许更大冒险空间。施贵宝没有把人群限制在PD-L1阳性，结果在更大的人群Opdivo和化疗比显示了OS优势。因为免疫疗法较新，很多医生一开始并不习惯先测试PD-L1水平。结果Keytruda在二线肺癌市场几乎完败，今年第二季度Keytruda1销售只是Opdivo的1/3强，主要依靠恶黑的贡献。

一线显然是更大的市场，但是这里的打法却有区别。一线病人对标准化疗有较好的应答，肿瘤因为未经化疗挑战所以免疫微环境也可能不同于二线肿瘤。免疫疗法的优势并非应答率更高，而是应答更持久，所以OS改善更明显。PFS虽然更快，但却未必更容易。事实上PD-1抗体在肺癌二线的PFS优势也不明显。另外免疫疗法有所谓的假性进展，令PFS这个终点更难以达到。施贵宝继续冒险招募PD-L1>5%病人（占60-70%）。而默沙东则继续高纪律性的策略，招募PD-L1>50%病人（约占20-25%），并以更可靠、更重要的OS作为终点。另外两个公司测量PD-L1的分析手段也略有差别。

然后就出现了今天一天400亿市值大挪移的事情。但这个试验并没有证明Keytruda比Opdivo在一线肺癌更有效，更没证明前者在其它多种癌症的优越性。只是证明PD-1抗体在PD-L1表达较低的人群作为单方在控制肿瘤增长比化疗没有优势，非常可能Keytruda在这类人群结果是一样的。这类病人可能需要组合疗法才能战胜现在的标准疗法，但是哪个PD-1抗体和哪些其它药物组合最后会胜出现在还无法知道。所以施贵宝只是以惨痛的代价证明了PD-1抗体作为单方在一线肺癌以PFS为应答标准，患者PD-L1水平最低要高于5%。

上一代抗癌药物先驱靶向药物格力卫是从很小的适应症CML开始，逐渐扩大到其它适应症，当时被认为是崭新模式（诺华自称a new grammar in drug discovery）。但仅仅15年后PD-1抗体从高表达PD-L1这个少数人群开始逐渐扩大适用人群似乎成了一个愚蠢的策略。默沙东过去两年因此倍受指责。这一方面反映现在新药竞争更加白热化，另一方面也证明不管诱惑多么大，纪律性还是新药开发的一个重要素质。

来源：美中药源（微信号：meizhongyaoyuan）

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