Cancer cell：礼来研发新分子全面狙击RAF突变肿瘤_医药

2015

09/10

13:59

生物谷医药

本文亮点：

LY3009120是一种同时针对三种RAF亚型的pan-RAF抑制剂

LY3009120能够占据RAF二聚体中的每一个组成蛋白，是RAF二聚体的抑制剂

LY3009120在Ras突变细胞中表现出最小的矛盾性信号途径激活现象

LY3009120对体外和体内的RAS或BRAF突变肿瘤细胞具有抗肿瘤活性

近日，美国礼来制药公司的研发人员在国际学术期刊cancer cell上发表了一项最新研究进展，他们开发了一种小分子药物能够抑制所有的RAF亚型，这对于携带RAF突变的肿瘤治疗具有重要意义。

RAF激酶家族能够调节细胞生长，分化以及生存等一系列生命过程，而RAF基因突变也是导致多种恶性肿瘤发生的重要诱因，RAS-RAF-MEK-ERK信号途径的异常激活在许多肿瘤细胞中都会存在，因此RAF也成为抗肿瘤药物开发过程中一个非常有吸引力作用靶点。

在这项最新研究中，研究人员证明这种编号为LY3009120的小分子药物是一种pan-RAF和RAF二聚体抑制剂，能够抑制所有的RAF亚型并能够占据RAF二聚体中的每个组成蛋白。他们通过生化和细胞实验分析证明LY3009120能够以类似的亲和性抑制ARAF,BRAF和CRAF三个不同亚型，而之前开发的威罗菲尼和达拉非尼两种BRAF靶向治疗药物都只对BRAF具有较强的抑制活性而对CRAF几乎没有作用。

除此之外，研究人员还发现在RAS突变肿瘤细胞中，这三种分子对MEK和ERK的磷酸化表现出不同的效应：其中威罗菲尼会以浓度依赖性方式促进MEK和ERK的磷酸化，达拉非尼在浓度小于1uM时会促进MEK和ERK的磷酸化激活，当浓度达到10uM时会抑制MEK和ERK的磷酸化，与前两者相比LY3009120表现出最小的矛盾性信号激活现象，只有在非常低的浓度下才会表现出轻微的促磷酸化作用。

LY3009120能够诱导BRAF-CRAF二聚化但会抑制其下游MEK和ERK的磷酸化，这表明这种小分子能够有效地抑制BRAF-CRAF异二聚体的激酶活性。进一步分析表明LY3009120还可以抑制其他不同的RAF二聚体形式，其中包括BRAF和CRAF各自形成的同二聚体。

这项研究表明LY3009120具有最小的矛盾性信号途径激活现象，还会抑制MEK1/2磷酸化，同时对携带KRAS,NRAS以及RBAF突变的多种模型表现出抗肿瘤活性，因此这种小分子药物对于携带RAF突变的肿瘤的治疗具有重要意义。

来源：生物谷

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