免疫检查点抑制剂全球研发线汇总

免疫检查点控制共刺激和共抑制信号的平衡，而共刺激和共抑制信号在维持自身耐受和调节T细胞应答的幅值与持续时间方面具有重要作用。两个主要的免疫检查点分子——细胞毒性T淋巴细胞蛋白4（CTLA4）和程序性细胞死亡的蛋白1（PD1），是具有细胞毒性的T细胞激活的负调节因子。

目前的治疗药物

目前全球三只免疫检查点抑制剂已获批准上市：易普利姆玛（Yervoy；百时美施贵宝）、nivolumab（Opdivo；百时美施贵宝/小野药品）和pembrolizumab（Keytruda；默沙东），适应症皆为恶性黑色素瘤。单克隆CTLA4-特异性抗体易普利姆玛于2011年获得美国食品药品管理局（FDA）上市批准，对于不能手术切除或转移性恶性黑色素瘤具有良好的治疗效果。从1861例患者临床试验汇总的数据分析表明，3年和7年总生存率分别为22%和17%。然而，在其获得批准的临床研究中，有效率较低（11%），3/4级不良事件发生率较高（46%，免疫相关为15%）。

PD1特异性单克隆抗体nivolumab成为了第一个获批的新型免疫检查点抑制剂，2014年7月在日本获批用于治疗恶性黑色素瘤，主要是基于Ⅱ期临床试验数据优先审查的基础上。已公布的Ⅲ期临床试验数据显示，nivolumab治疗转移性黑色素瘤的有效率为32%，其中95%患者对药物治疗具有持续反应。nivolumab相关3/4级不良事件较低（9%）。在2014年9月，nivolumab向FDA提交了生物制品许可申请（BLA），用于治疗既往接受过治疗的晚期恶性黑色素瘤患者。FDA授予nivolumab的优先审查状态，审评截止日期定为2015年3月30日，该药还获得了突破性疗法指定（BTD）。欧洲药品管理局（EMA）对于nivolumab治疗中晚期恶性黑色素瘤上市许可申请也授予加速审查。

在2014年9月，pembrolizumab以领先PDUFA日期近两个月时间加速获得FDA批准用于晚期不能切除的恶性黑色素瘤。该药在2013年4月被授予BTD状态，在首次人体试验后短短3年半的时间，pembrolizumab就成为第一个登陆美国市场的抗PD1药物。基于Ⅰ期的数据，pembrolizumab推荐此前接受易普利姆玛和BRAF突变阳性接受BRAF抑制剂的患者使用。与nivolumab类似，pembrolizumab有效率较高（24%），并且患者治疗持久性良好（86%的患者对药物具有持续反应）。最常见的不良反应为乏力（7%），贫血（5%）和呼吸困难（2%）。

新药研发竞争激烈

nivolumab治疗非小细胞肺癌（NSCLC），头颈部鳞状细胞癌（SCCHN），肾细胞癌（RCC）和胶质母细胞瘤；pembrolizumab治疗非小细胞肺癌，头颈部鳞状细胞和膀胱尿路上皮癌症，都处于Ⅲ期临床试验中。

nivolumab有望成为第一个获得批准治疗非小细胞肺癌的抗PD1药物。在Ⅰ期研究中，nivolumab治疗严重预处理的转移性非小细胞肺癌患者的有效率为24%，中位总生存期为14.9个月。2014年5月，百时美施贵宝向FDA提交了nivolumab作为鳞状细胞非小细胞肺癌三线治疗药物的滚动申报；在2014年9月，EMA接受nivolumab治疗非小细胞肺癌上市授权申请的审查。

对于pembrolizumab，Ⅰ期数据显示，该药治疗严重预处理的转移性非小细胞肺癌患者的有效率为21%，中位总生存期为12个月。pembrolizumab对于程序性细胞死亡配体1（PDL1）阳性的有效率明显高于PDL1阴性患者 （23%  vs.9%）。Ib期试验中，pembrolizumab对PDL1阳性晚期胃癌患者还展示出了令人鼓舞的有效率（31%），3-5级治疗相关的不良事件少于1%。

此外，正在开发的PD1抑制剂还包括pidilizumab（CureTech），治疗实体瘤和血液学恶性肿瘤处于Ⅱ期临床试验中；MEDI0680（阿斯利康），治疗多种实体肿瘤研究处于Ⅰ期临床试验中。

靶向于PDL1的两种治疗非小细胞肺癌药物目前也进入Ⅲ期临床试验阶段，包括MEDI4736（阿斯利康）和MPDL3280A（罗氏/基因泰克）（表1）。这些新药治疗其他实体瘤适应症（包括头颈部鳞状细胞癌和尿路上皮膀胱癌）的研究处于早期阶段的试验中。

MPDL3280A治疗非小细胞肺癌的Ⅰ期临床试验数据是极具有希望的，有效率为23%。MPDL3280A对于中度至重度PDL1表达患者的有效率更是可以达到46%，而对PDL1阴性患者的有效率大约为15%。2014年5月，MPDL3280A被FDA授予治疗膀胱癌BTD状态。在Ⅰ期研究中，该药对PDL1阳性预处理转移性尿路上皮膀胱癌患者有效率为43%，PDL1阴性患者的有效率为11%。

MEDI4736对于局部晚期不能手术切除的3期非小细胞肺癌的研究处于Ⅲ期临床试验阶段。MEDI4736对非小细胞肺癌和头颈部鳞状细胞癌初步的Ⅰ期研究疗效数据令人鼓舞，疗效持久性良好。

其他还有一些免疫检查点抑制剂处于早期临床试验（如表1），值得关注的是，众多的免疫检查点抑制剂开发者在开发新的作用靶点，如LAG3（淋巴细胞活化基因3蛋白），KIR（杀伤细胞免疫球蛋白样受体），IDO1（吲哚胺2，3-双加氧酶1），4-1BB（肿瘤坏死因子受体超家族构件9）和OX40（肿瘤坏死因子受体超家族成员4）。

组合方法

检查点抑制剂在内的多种药物的组合正在试验中，包括双免疫检查点封锁（例如，抗CTLA4与抗PD1），或者检查点抑制剂与血管生成抑制剂、新型治疗性疫苗及其他小分子靶向药物（例如，BRAF或MEK抑制剂）或化疗药物组合。处于晚期阶段的组合研究（Ⅲ期）是易普利姆玛和nivolumab治疗恶性黑色素瘤与肾细胞癌，该组合Ⅰ期研究数据显示，对于不能手术切除或转移的恶性黑色素瘤有效率为53%，82%患者对治疗具有持续作用。然而，该组合3/4级不良事件的发生率非常高（63%）。而且该组合副作用的发生率较高，成本可能更高。

MEDI4736与抗CTLA4药物tremelimumab（阿斯利康）组合治疗头颈部鳞状细胞癌的Ⅲ期研究计划2014年底前启动。

市场潜力

免疫检查点抑制剂市场预计将在2013～2020年经历相当大的增长空间，七大主要发达国家（美国，法国，德国，意大利，西班牙，英国和日本）的市场将会从2013年大约10亿美元增长到2020年70亿美元（年增长率33%）（图1）。销售增长主要受到预期进入市场的nivolumab，pembrolizumab，MPDL3280A和MEDI4736多个实体瘤新适应症驱动。在2022年，抗PD1药物（包括nivolumab和pembrolizumab）预计将占据最多的市场部分，达到72%。抗CTLA4剂和抗PDL1药物预计将分别占20%和8%的免疫检查点抑制剂市场份额。nivolumab预计在2020年将产生约30亿美元销量，包括作为单一治疗剂和与易普利姆玛组合。

医谷链：《市场能容纳多少PD-1抑制剂？》

来源：《自然-新药开发综述》