一文读懂肺癌的精准医疗_医疗器械

2015

11/18

10:26

测序中国

作者：田埂

医疗器械

或许是因为呼吸系统的直接感受，随着雾霾天的持续，我们感觉周围罹患肺癌的人越来越多。的确，肺癌是全球增长最快的恶性肿瘤，男性中肺癌的发生率和死亡率都是第一，女性则是发病率和死亡率第二。每年的11月17日是“国际肺癌日”，而2015年是“精准医疗元年”，我们希望在这个特殊的日子里，向身边有肺癌患者的人们传递更多的肺癌知识：肺癌并非是不治之症，科学防治肺癌，从了解肺癌开始。

图片来源：Bender, E. （2014）。 “Epidemiology: The dominantmalignancy.” Nature 513（7517）： S2-3.

肺癌的流行病学

图片来源：Bender, E. （2014）。 “Epidemiology: The dominantmalignancy.” Nature 513（7517）： S2-3.

2014年的我国肺癌发病率为万分之5.4，死亡率是万分之4.5，位于所有恶性肿瘤死亡率之首。吸烟是肺癌发生的主要原因，但是也有约十分之一的不吸烟人群发生肺癌。在美国，肺癌确诊后的5年生存率为17.8%。在我国，每年有超过60万人死于肺癌。

肺癌的病因

肺癌发病病因主要有吸烟、环境污染、职业接触、肺部慢性病以及遗传基因易感性等。其中吸烟是肺癌发病的首位高危因素，80%以上的肺癌被认为是由于吸烟而引起，吸烟者患肺癌的几率比不吸烟者高10倍以上。不吸烟女性因丈夫吸烟而患肺癌的危险将增加30%。特别是“三20”人群，即吸烟20年以上的人群、20岁以下就开始吸烟的人群、每天吸烟20支以上的人群，都是肺癌的高危人群。世界上有三分之一的吸烟者在中国，这也是肺癌在中国高发的主要原因之一。

吸烟、职业接触、环境污染等环境因素，对于不同的遗传背景的人，会产生不同的“致病性”；比如有些人符合“三20”的条件，却不会得肺癌，而有些人则得了肺癌。遗传学上将这种差异叫做“遗传易感性”。

肺癌易感性

遗传易感性是指，由于遗传因素的影响、或某种遗传缺陷、使其具有容易发生某些疾病的特性。如上文所说，不同的人在同样吸烟数量下，有些人发展为肺癌，有些人没有发展为肺癌，这就可能是由遗传易感性决定的。肺癌的遗传易感性也是肺癌研究的另外一个重要领域，虽然除了部分家族性肺癌以外，大部分的肺癌跟直接的遗传因素无关，但是通过全基因组关联分析等研究方法，科学家们还是找到了一些与肺癌遗传易感性相关的基因和位点。

细胞色素P450家族是一种重要的氧化代谢酶，参与多种重要药物的代谢。其家族的几个成员CYP1A1、CYP1B1 、CYP2D6 、CYP2A13等基因上的多个位点都与肺癌的发生风险相关。这与吸烟和环境污染物等带入体内化学物质的代谢能力相关：代谢能力差的人可能更容易积累多环芳烃（PAH）等物质，从而对肺组织产生损害。

另外，一项针对5,739例散发肺癌病人和5,848健康人对照的队列研究，将遗传易感位点定位在5号染色体的rs2736100 （TERT）位点，这个位点的TT基因型跟肺癌高发相关。TERT是端粒酶逆转录酶，在生理状况下，是抑制肿瘤产生的，但是突变体可能失去或者降低酶的功能，从而易发生肿瘤。

当然，与肺癌相关的遗传易感性的研究还很多，这里列举的只是其中一部分。相信随着研究的不断深入，还有更多的肺癌易感基因被确定，而这些敏感位点与最终罹患肺癌的关系也将逐步被揭示。

肺癌的精准医疗

“精准医疗”是一个新兴的疾病预防和治疗的方法，是建立在了解个体的基因、环境以及生活方式的基础上的。目前，精准医疗最成熟，或者说效果最好的，就是肺癌中占80%以上的非小细胞肺癌（NSCLC）。外科手术依然是最有效的治疗方法，但仅适用于NSCLC中的一小部分无或局限性转移的患者，并且很多患者手术治疗后仍会复发转移。近年来表皮生长因子受体（EGFR）在肺癌致瘤中的作用以及针对EGFR的靶向治疗备逐步被临床认可，临床上合理的筛选EGFR靶向治疗对象及判定检测结果在治疗中起着极其重要的作用成为治疗的关键。同时KRAS和BRAF突变以及ALK基因重排和最新的PD-L1基因在肺癌靶向治疗中的作用也逐步被临床认可。

图片来源：www.selleck.cn

EGFR

表皮生长因子受体（EGFR）及其家族成员通过调节细胞增生、凋亡、迁移及肿瘤血管生成发挥重要的致癌作用。EGFR信号分子改变涉及多种恶性肿瘤发生、发展。尽管EGFR突变通过何种信号途径致癌的机制还不完全清楚，但明确的是EGFR突变能增强酪氨酸蛋白激酶活性。

在美国和亚洲，大约有10%和35%的非小细胞肺癌患者发生EGFR突变，这些突变多发生在第18-21外显子，其中大约90%的突变为外显子19删除或外显子21 L858R点突变。这些突变增加了EGFR激酶活性，导致下游的信号通路激活。绝大多数情况下，EGFR突变常伴随着其它类型的突变或重排，如KRAS突变，ALK重排。

目前针对EGFR所开发的分子靶向药物主要分为两类：1. 小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），如吉非替尼和厄罗替尼，及我国自主研制的埃克替尼，三者可抑制EGFR胞内区酪氨酸激酶活性；2. 单克隆抗体药物（mAb），如西妥昔单抗和帕尼单抗，二者与EGFR胞外区结合，阻断依赖于配体的EGFR活化。上述药物分别通过胞内和胞外途径阻断EGFR介导的细胞内信号通路，从而抑制肿瘤细胞生长和迁移，促进肿瘤细胞凋亡，提高化疗敏感性。

KRAS

RAS是人体肿瘤中常见的致癌基因，RAS基因家族与人类肿瘤相关的基因由K-ras、H-ras 和N-ras组成，其中，K-ras（v-Ki-ras2鼠Kirsten肉瘤病毒致癌基因同源物突变率最高，为17-25%；同时K-ras基因也是所有肿瘤中突变频率最高的致癌基因，约为10-20%的肿瘤与K-ras的异常激活有关。K-ras正常时能控制细胞生长的路径；发生异常时，则导致细胞持续生长并阻止细胞凋亡，进而导致癌变的发生。

K-ras蛋白也是EGFR信号传导通路中下游的关键调节因子，K-ras基因发生突变后导致自身总是处于活化状态，因而不受EGFR上游信号影响，这种状态下使用EGFR靶向药物则治疗无效。K-ras基因致癌性突变的最常见的方式是N端第12、13和61密码子发生点突变，其中又以第12密码子突变最常见。

BRAF

BRAF（鼠类肉瘤滤过性毒菌（v-raf）致癌同源体 B1）是EGFR信号通路中位于KRAS下游的一个基因，编码MAPK通路中的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。该酶将信号从RAS转导至MEK1/2，从而参与调控细胞内多种生物学事件。

国内外研究小组相继报道，BRAF在肺癌中存在不同比例的突变。这些突变主要发生于外显子15上的激活区，其中约92%位于第1799位核苷酸上（T突变为A），导致其编码的缬氨酸由谷氨酸取代（V600E）。该突变可导致患者对抗体类药物如西妥昔单抗产生耐药性。

威罗菲尼是非受体型酪氨酸激酶抑制剂，选择性抑制位于MAPK/ERK途径入口处的BRAF蛋白。已批准用于恶性黑色素瘤的治疗，是首个已获批的针对携带BRAF（V600E突变）基因的肿瘤的酪氨酸激酶抑制剂。临床试验显示，该药对这种黑色素瘤患者有效率达42.9%，而对未突变者基本无效。

ALK

ALK（间变性淋巴瘤激酶）基因编码受体酪氨酸激酶，属于胰岛素受体超家族。ALK蛋白在脑发育中发挥重要作用，能够影响特定神经元的神经系统。FDA批准色瑞替尼（ZYKADIA）用于ALK阳性进展性或不能使用克唑替尼的转移性非小细胞肺癌患者，克唑替尼（XALKORI）被FDA批准用于ALK阳性的非小细胞肺癌患者。重排ALK占NSCLC发病率的5%, 2010年新英格兰医学杂志报道对1001例肺癌中的82例ALK阳性的用药，有效率达到60.8%。347例ALK阳性患者（含铂类化疗失败）随机接受克唑替尼和化疗对比显着提高肿瘤控制比例。

临床试验显示，在180例发生ALK-融合的非小细胞肺癌患者使用色瑞替尼后， 60%的患者药物反应有效，其中，121例既往接受过克唑替尼治疗的患者反应率为55.4%， 59例未接受过任何治疗的患者反应率为69.5%PD-L1PDCD1（Progammed cell death1, PD1）基因编码免疫球蛋白超家族Ⅰ型跨膜糖蛋白，它与其配体PD-L1、PD-L2相结合而对淋巴细胞的活化产生抑制作用，介导免疫反应的负性调节信号，诱导抗肿瘤T细胞的凋亡，PD1还可以通过调节Bcl-2基因，控制淋巴结中抗原特异性T细胞的聚积。在肿瘤发生、病毒感染以及自身免疫病中都发挥了特异性的调节作用。PD1及其配体PD-L1属于B7家族的协同刺激分子，该分子具有广泛的组织表达谱，在一些肿瘤细胞系上有较高的表达，许多研究均表明其与肿瘤的免疫逃逸机制相关。PD1与其配体PD-L1介导的信号途径正成为通过免疫干预进行临床疾病治疗的手段之一。

PD-L1

蛋白分子在正常组织中几乎不表达，但普遍存在于人肺癌、卵巢癌、结肠癌、肾癌和黑色素瘤等多种肿瘤细胞表面，研究推测，其可以使肿瘤细胞具有逃避免疫应答的神奇能力。通过抑制PD1或PD-L1进而激活T细胞的抗肿瘤活性，保持其发现和攻击癌细胞的能力，可以为肿瘤治疗提供新的思路。在两个不同的临床实验中入组超过200例不同类型的肿瘤患者，最大的队列样本包括黑素瘤及非小细胞肺癌（NSCLC）患者。两项试验均报道了惊人的持久性应答率（抗PDL1组为6–17%, 抗PD1组为18–28%），特别是对黑素瘤患者（两组分别为17%和28%），并且药物相关不良事件的发生率也较低（3、4级药物相关不良事件分别为 9%和14%）。更重要的是，抗PD1组中，PD-L1表达阳性的肿瘤患者应答率为 36%。值得注意的是，NSCLC患者的试验目的及持续性应答率也达到试验要求，而此类患者以对免疫治疗的抗性而着名。这是迄今为止所有类型肿瘤中最成功的免疫治疗策略，持久性肿瘤应答率达到10–15%。