《自然》惊人发现，阿尔茨海默病的真凶会是谁？

日前，顶尖学术期刊《自然》在线发表了一篇关于阿尔茨海默病（AD）的重要论文。斯坦福大学知名神经科学家Tony Wyss-Coray教授领导的研究团队发现，阿尔茨海默病患者的大脑和脑脊液中存在数量惊人的一类免疫T细胞。并且，这些T细胞的特征显示，它们专门针对一种常见的人类病毒。

过去，科学家们花了大量时间研究预防和治疗AD的方法，然而这种疾病的真实病因还是没有定论的悬案。β淀粉样蛋白假说曾是科学界的主流观点，可一系列临床试验失败的惨重代价让研究者不得不重新审视对AD的理解。

近几年，病毒感染、细菌感染和炎症与AD的关系逐渐引起关注。科学家们开始发现，免疫系统可能在AD的发展过程中起到不可忽视的作用。而关于这次的发现，《自然》杂志的专文评述认为，它“将扩宽我们对免疫系统如何影响神经退行性疾病的理解”。

此次研究中，科学家们通过多组患者和健康人的对照和分析确认，AD患者的大脑和脑脊液中，有一类CD8阳性记忆T细胞的数量明显增加。

并且，检查已故AD患者的大脑，研究人员观察到，这类T细胞多出现在淀粉样斑块部位和血管周围，而且在AD患者受疾病影响最大、对记忆至关重要的脑区——海马区，这些T细胞的数量显着多于对照组。

而在世AD患者中，这类T细胞的数量增加与认知衰退程度呈现正相关。

▲这项研究的数据来自对多个队列的分析（图片来源：参考资料[1]）

那么，这类T细胞有什么特别之处呢？它们的出现意味着什么呢？

我们知道，当细菌、病毒等外源微生物入侵人体时，免疫系统会做出应对。第一批做出应对的免疫细胞反应迅速，但它们并不识别特定的病原体，只要发现有不认识的，就开始无差别攻击，这属于先天免疫。目前人们关注衰老相关疾病时，往往会先注意到先天免疫引起的炎症。

不过，免疫系统的应对还有一个组成部分，就是适应性免疫，也叫后天免疫。T细胞是参与这一过程的关键角色，会针对遇到过的病原体定制出特异的受体（TCR）。也就是说，这些T细胞的特殊本领是，它们能够记住特定入侵者的特征并做出反应。

体内不同的T细胞各自携带不同形状的TCR，理论上可以识别几乎无限量的各种微生物。一旦再次遇到与其TCR相配的某种病原体，T细胞会开始疯狂分裂，在几周之内不断扩增，由一个细胞变成一支军队，其中每个T细胞都有同样的TCR，攻击被病原体感染的细胞们。

这正是Wyss-Coray教授与同事们在AD患者脑脊液中的发现：大量活化T细胞，并且具备相同的TCR特征。因此，研究人员进一步探究，这些T细胞究竟识别什么病原体。

通过比较TCR序列，研究者发现，出现在AD患者脑中的T细胞可以与人类疱疹病毒第四型（EBV）产生的两种抗原相结合！

基于这些结果，病毒感染与AD的关系看来有了新的依据。 “我们确实发现，在已故AD患者的大脑中，可以识别EB病毒的活化T细胞就在受损神经元旁边。我们相信这些T细胞有可能参与了神经退行性疾病的形成。”在斯坦福大学的新闻稿中，Wyss-Coray教授这样说，“我们发现它们徘徊在犯罪现场的附近。这些细胞只是碰巧在那里、什么也没做吗？我不认为它们是无辜的旁观者。”

▲存在于AD患者脑脊液中的克隆性扩增记忆T细胞可能通过直接或间接作用对神经元造成损伤（图片来源：参考资料[2]）

不过必须注意的是，这些线索尚不能作为EB病毒感染导致AD的“实锤”。

其中一个原因是，EB病毒实在太常见了。大约一半人在5岁时就可能感染了这种病毒，全世界每十个人中就有九个人会在一生受其感染。通常来说，这种病毒似乎只是安静地躲在人体的各种细胞内，包括大脑。某些致病情况下，最常见的罪过是引起免疫系统里的单核细胞（mononucleosis）增多。

因此，研究作者在论文中谨慎地强调，EB病毒感染与AD之间是否存在因果关系还需要其他证据来检验。

但这项新发现无疑证实了免疫系统角色之重要，先天免疫和后天免疫之间的相互作用或许有助于提供诊断或干预治疗的新方法。

我们期待侦探疾病真相的科学家们早日揪出AD的致病真凶，并提供新的有效治疗方法，让更多人未来免于遭受神经退行性疾病的折磨。

参考资料

[1] David Gate et al., (2020) Clonally expanded CD8 T cells patrol the cerebrospinal fluid in Alzheimer’s disease. Nature. DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-019-1895-7

[2] Michael Heneka (2020) An immune-cell signature marks the brain in Alzheimer’s disease. Nature. DOI: 10.1038/d41586-019-03892-8

[3] Suspicion: Why are virus-targeting immune cells sniffing around Alzheimer’s patients’ brains? Retrieved Jan. 9, 2020, from https://scopeblog.stanford.edu/2020/01/08/suspicion-why-are-virus-targeting-immune-cells-sniffing-around-alzheimers-patients-brains/

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《阿尔茨海默病，靠谁治愈？》

来源：药明康德