治疗肝癌和肺癌，新型RNA疗法面临哪些挑战？

在生物技术领域，我们每年都能见到令人振奋的创新突破。而说到近些年的热点，RNA疗法无疑是其中之一。从作用机理上看，广义的RNA疗法包括了RNA干扰（RNAi），或是靶向RNA的小分子药物等直接手段，也包括了能够间接影响RNA结构与功能的其他方法。为了向各位读者朋友们介绍这片崭新天地里的多种可能，药明康德内容团队将带来“RNA技术”专题，在多篇访谈中，领略不同方向上的最新思考与成果。

在今天的这篇访谈中，我们将走近位于荷兰的生物技术公司InteRNA。这家公司有着独特的微RNA（miRNA）发现与功能验证平台，在管线中已经积累了一批临床前miRNA候选疗法，有望靶向癌症发病与进展过程中的关键环节，从而治疗癌症。InteRNA的首席执行官Roel Schaapveld博士期望这些创新的RNA疗法能够带来更强的疗效，并减少潜在的药物耐受。目前，其领先疗法INT-1B3所定的主要适应症为肝细胞癌。但研究人员们相信，由于不同癌症发病过程中存在一定共通性，因此它也有望用于黑色素瘤、三阴性乳腺癌、以及非小细胞肺癌等疾病的治疗。

药明康德：Schaapveld博士您好，很高兴有机会与您聊聊最新的一些进展。InteRNA是一家着重开发RNA疗法的公司。在您看来，基于RNA的疗法，与基于DNA的疗法之间，有些怎样的区别？

Roel Schaapveld博士：RNA疗法能利用人体细胞的内在运作机制，改变特定基因的表达，从而产生一系列潜在的治疗效果。它具有很高的灵活性，甚至可以靶向先前无药可治的靶点。需要注意的是，RNA疗法是一个很广阔的领域，有着多种不同的方法。根据方法的不同，我们可以使用mRNA，反义RNA，小干扰RNA（siRNA），小激活RNA（saRNA），来靶向一个特异的蛋白，或者使用miRNA来靶向一系列蛋白。

我们通常意义上所说的DNA疗法，其实包括了基因疗法，或是其他的基因编辑技术。它们的主要目的是修复失去正常功能的基因，或是重新引入具有完整功能的基因，来生产功能性蛋白质。这些方法目前主要应用于罕见病领域，而且永久改变人类基因组的风险比较高。

与DNA疗法相比，RNA疗法的应用更为多样，但稳定性和递送方式等问题也限制了它的开发。在过去几年里，我们已经见到了这一领域的快速发展，也找到了不少新的解决方案。最近，FDA/EMA对一些反义RNA和siRNA疗法的批准，就提供了最好的例证。这些RNA疗法在小分子药物与抗体类药物之外，代表了一种全新的药物类型。

药明康德：关于RNA疗法治疗疾病的潜力，我们已经了解了多少？

Roel Schaapveld博士：RNA疗法领域在过去10年里发展迅速，但就像任何一个新兴疗法一样，我们依旧有不少需要学习和理解的地方。目前我们已经知道，RNA疗法有着高疗效，高灵活性，可高度定制，生产快速，成本可控等优势。基于这些，RNA疗法无疑还会继续发展，然后让我们对它的影响与潜力有越来越深的理解，也让我们知道它能怎样影响各种各样的疾病。

药明康德：目前哪些RNA技术处于领先地位，他们分别能治疗哪些疾病？

Roel Schaapveld博士：RNA疗法领域目前占主导地位的是RNAi技术与mRNA技术。因为这些技术有望治疗包括癌症、糖尿病、艾滋病、肺结核、以及特定的心血管疾病，许多公司对这些技术展现出了兴趣，也带来了多款获批的药物。比如Spinraza就是一款反义的寡核苷酸疗法，能够直击脊髓性肌肉萎缩症（SMA）的遗传病因，并让人体内的备份基因SMN2产生更多具有功能性的蛋白质。而Onpattro则是一款siRNA疗法，能够降低突变TTR蛋白的表达，治疗一种叫做遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性（hATTR）的疾病。

目前的许多研发则集中在传染性疾病和肿瘤上，因为它们在全球有着流行性，代表了未竟的医疗需求。RNAi技术与mRNA技术依旧有它们的用武之地，许多公司也在尝试用它们来激活免疫系统，对抗特定的靶点。而与传统意义上的RNAi技术不同，微RNA（miRNA）有望一次靶向多条疾病相关通路里的多个靶点。这对于癌症这样的多基因疾病来说，可能会带来浓缩在一款药物里的“组合疗法”。

miRNA可能同时靶向多种信号通路（图片来源：InteRNA公司官网）

药明康德：为了让RNA技术能成为更有效的药物，您认为我们还需要怎样的科学突破？

Roel Schaapveld博士：RNA的化学结构很容易降解，在人体内尤其如此。因此我们需要增强RNA的稳定性，并优化其递送策略，以针对特定的靶向组织与细胞，这是RNA疗法领域目前的两大侧重点。在InteRNA，我们高度重视这两个方向，也取得了一些好结果。目前，我们找到了能够让RNA稳定的修饰方法，也找到了可靠的递送技术。它们合在一起，有望带来具有高度潜力的候选疗法。

药明康德：先前您也提到，RNA疗法代表了一种全新的药物类型。您怎么看待它在未来癌症治疗中的重要性？

Roel Schaapveld博士：长久以来，癌症疗法的研发遵循的是“通用”原则。但筛查技术的进步告诉我们，没有两个人的肿瘤在突变水平上是完全一致的，这对肿瘤的耐药和免疫逃逸其实有着决定性的影响，因此现在的许多癌症，生存率和缓解率都很差。如果能靶向癌症的多个关键源头，就有望有效对抗肿瘤的异质性。从这个角度看，RNA疗法有其独特的优势。另外对于流感这样快速变异的疾病，RNA疗法用同样的策略，一样可以有效治疗。

药明康德：经过20多年的研究，首个RNAi疗法在2018年获批上市。接下来的5年里，RNA疗法领域会有怎样的变化？

Roel Schaapveld博士：过去几年，RNA疗法领域的发展可谓是汹涌澎湃。但从miRNA领域上看，由于过度乐观，已经有不少公司过早地将它们的产品推进到临床，并遭遇了滑铁卢。目前，科学界的共识是：如果想要开发针对多种类型癌症的疗法，那么与其敲除单个基因，我们应该靶向特定通路里的多个要素。基于目前临床开发中的多个有潜力的产品，我预计在接下来的几年里，会看到更多的成功故事。

药明康德：您能为我们的读者朋友们介绍下InteRNA的技术吗？

Roel Schaapveld博士：InteRNA正在开发治疗多种癌症类型的miRNA单药疗法。我们的领先产品INT-1B3已经彰显出了有效的免疫激活，并带来了肿瘤体积的缩小，以及长期的免疫反应。这些临床前试验显示的安全性和抗肿瘤效果表明，INT-1B3有潜力成为一种新型疗法。我们的目标是在今年晚些时候将其推进到临床，治疗肝癌和三阴性乳腺癌。同时，我们也将继续推进miRNA的研发管线，治疗其他的癌症。

药明康德：作为一类新兴的疗法，RNA疗法在监管和生产上是否会有新的挑战？

Roel Schaapveld博士：Spinraza和Onpattro已经为我们铺平了监管流程的道路。RNA疗法还是一个比较年轻的领域，我们也正与意见领袖和监管部门在早期进行积极讨论，寻找最佳的前进道路。当然，我们目前还处于早期开发阶段，所以还不能预见所有在监管上的挑战。

在生产方面，我们从2008年起就在开发这一技术，目前已经积累了比较多的经验。通过解决过去遇到的挫折，我们现在能显著提高miRNA疗法的稳定性，并根据不同的组织，对其递送策略进行优化。

药明康德：在您看来，InteRNA的下一个里程碑会是什么？

Roel Schaapveld博士：我们的短期计划是在2019年完成GLP毒性研究，将领先候选疗法INT-1B3推进到临床阶段，测试它在实体瘤中的疗效。这对于InteRNA的发展是重要的里程碑，也能让我们有机会进一步探索miRNA疗法的更多可能。

药明康德：非常感谢您的分享。最后一个问题，您认为RNA疗法在多久之后会成为主流？

Roel Schaapveld博士：预测RNA疗法的未来并不容易，但我想说在Spinraza和Onpattro获批后，RNA疗法已经吸引了足够多的注意。因此，RNA疗法已经处于生物技术产业的聚光灯下，有望给许多疾病带来潜在的收益。只有时间能够证明RNA疗法是否会成为主流。但总体来看，越来越多的公司正希望驾驭RNA的潜力，治疗目前缺乏有效治疗方案的疾病。

来源：药明康德