科学家首次报道在DNA制备中捕获端粒酶并发现其内部机制，或助力癌症靶向治疗

癌症、衰老等许多疾病都与端粒酶密切相关，尤其端粒酶在癌细胞中特别活跃，因而癌症得以不停的生长、扩散，因此近年来如何靶向端粒酶是癌症研究中的一个重要方向。

近日，加州大学洛杉矶分校（UCLA）的研究人员在《Cell》杂志上发表论文称，表示端粒酶的催化核心现可在近乎原子解析度水平下被观察，研究人员在制备DNA过程中首次观察到端粒酶，并且首次揭示了端粒酶逆转录酶中一个以前从未被研究过的大亚区--“TRAP”。

“打个比方，我们现在能看到的不仅是时钟的外观，还能看到内部组件如何相互作用使时钟工作。” UCLA化学和生物化学教授、该研究资深作者Juli Feigon说道，“每一步我们都离它越来越近，看到越来越多的细节，现在我们不仅能推断出端粒酶的外观，还有它的运作机制，这将有助于我们开发出针对端粒酶特定部位的靶向药物。”

捕获端粒酶

端粒酶的主要工作是维持DNA在端粒（人类染色体末端的结构）中，当端粒酶不活跃时，细胞每分裂一次，端粒就会缩短，缩到最短时细胞停止分裂或死亡，具有异常端粒酶活性的细胞可以不断重建其保护性染色体帽而不会死亡。

Feigon的研究团队使用“嗜热四膜虫”（一种淡水池中常见的单细胞微生物，人们在其体内首次发现了端粒酶和端粒，并且目前对其端粒酶组分也比较了解）进行了这项研究。当端粒酶正在催化核心（由逆转录酶和RNA组成，端粒酶大部分的活动都在此进行）中往一条增长的DNA链上添加核苷酸时，研究人员随即捕获了它，这是研究人员首次在制备DNA的过程中看到端粒酶。

首次报告TRAP的结构、形状、重要性及与之相作用的区域

端粒酶含有专门的“逆转录酶”或某类蛋白质，其有四个主要区域和几个亚区域。在这项研究中，科学家们揭示了端粒酶逆转录酶中一个以前从未被研究过的大亚区--“TRAP”。

图片来源：CELL

Feigon说，“我记得当时我们看着这个结构，认为我们已经解决了难题中的一个重要部分，并且我们是目前唯一见过这个结构的人，这非常令人兴奋。”

不同于其他逆转录酶可以复制任意RNA序列，端粒酶的逆转录酶仅复制一个特定的六核苷酸RNA并且多次复制产生长链DNA，TRAP在染色体末端添加小片DNA以防止细胞每次分裂时缩短，这是至关重要的。

Feigon的团队正在研究这些区域之间如何相互作用，《Science》杂志曾在2015年刊登的一项研究中，Feigon及其同事报道了一个名为“TEN”的主要区域的位置，现在研究人员同时报告了TEN和TRAP的结构，以及它们之间、与端粒酶RNA之间如何相互作用，研究人员表示，以往科学家归因于TEN区域的许多突变实际上破坏了TEN与TRAP的相互作用。

这项研究对抗癌治疗有什么影响？

癌细胞不断繁殖，为此端粒酶必须高度活跃，为了减少这一点，了解如何靶向端粒酶的活性将是有用的，而这项新研究提供了需要靶向部分的线索。

“我们第一次有了端粒酶的框架或者说蓝图，” UCLA博士后研究员Lukas Susac说道：“我们知道人们有端粒酶突变并会生病，但并不知道这是如何发生的，现在我们可以说问题是端粒酶内的一个特定位点，并且也许还可以知道为什么这种酶有时不能正常工作，为了治疗一种疾病，我们首先必须找到问题发生的地方。”

“简单的靶向端粒酶是不行的，这些相互作用中的每一个组分都可能是靶标，并且可能会破坏或增强端粒酶的功能，因此精确性将是非常重要的。”Susac表示：“现在我们有了可以瞄准的地方，不过后续还需要更多更深入地研究。”

原文检索

《Scientists see inner workings of enzyme telomerase, which plays key roles in aging, cancer》