用量身定做的疫苗治疗肿瘤

现在，一项小型临床研究又为癌症免疫治疗前沿的新成员提供了支持证据。在注射了针对肿瘤中特殊突变建立的疫苗后，三位晚期黑色素瘤患者产生了强烈的免疫反应，其中两人的肿瘤至少暂时缩小或趋于稳定。尽管这项研究旨在测试安全性，这一结果也提示它对于抑制肿瘤生长有值得期待的效果。

“这种方法有很多令人兴奋之处，”弗吉尼亚大学夏洛茨维尔分校的肿瘤学与癌症免疫学家Craig Slingluff说（他并未参与本研究）。

针对感染性疾病的疫苗通常会将一些来自病毒或细菌的蛋白或其他成分导入体内，这些成分能引发免疫系统抵御入侵病原体。针对癌症，类似的想法是把肿瘤细胞中独有的免疫刺激分子（也称为抗原）作为疫苗来使病人免疫，这样病人的免疫系统就会去攻击肿瘤。然而肿瘤疫苗鲜有成功。这是因为大部分肿瘤抗原也都少量存在于健康细胞中，而免疫系统的机制会耐受（或忽略）这些熟悉的抗原。

科学家们关注了一类更有应用前景的肿瘤抗原：由于肿瘤对基因组造成的干扰，被突变扰乱的肿瘤DNA促生了这些抗原。其中有些突变并不属于促进肿瘤生长的基因，而是编码一些新的肽段（既短链蛋白质），这些肽段或许可以作为肿瘤细胞的表面抗原。由于这些被称为“新抗原”（neoantigen）的物质对机体而言完全陌生，理论上，它们有可能成为肿瘤疫苗。

将新抗原设计为肿瘤疫苗需要测序大量肿瘤DNA，直到最近，这种测序才变得便宜和可操作。不过，随着DNA测序的开销降低并且速度显着提升，圣路易斯华盛顿大学的研究者们就开始研制黑色素瘤的新抗原肿瘤疫苗。黑色素瘤是一种由阳光中的紫外线引发致癌突变的肿瘤，紫外线同时也导致了几百种其他突变，其中不少还可能编码了新抗原。

人类免疫学家Beatriz Carreno，实验的领导者Gerald Linette及其同事最近研究了三位手术切除黑色素瘤，但癌细胞已经扩散到淋巴结的病人。研究人员测序了每位病人原发黑色素瘤的外显子，既编码蛋白质的DNA，并将其与他们其他细胞的外显子进行比对，鉴定出了几十种可能作为新抗原的，编码新肽段的突变（并非细胞合成的所有肽段都能在细胞表面表达）。他们分析了可能的新抗原的结构，通过实验室测试来评估那些真正由细胞合成并在细胞表面表达的新抗原，然后追踪其中最容易引发免疫反应的成员。他们为每位黑色素瘤病人选择了7种肿瘤特异的新抗原。

研究人员为每位病人抽血，从中搜集称为“树突细胞”（dendritic cell）的免疫哨兵，然后将每位病人的新抗原与这种白细胞混合，这样，树突细胞就能把肽段呈递给其他免疫细胞。研究团队采用新抗原包被的树突细胞来合成个体化的新抗原疫苗，疫苗在约四个月内分三次注入病人体内。

Carreno及其同事发现，每位病人血液中特异性针对新抗原的免疫系统T细胞的数量和多样性都有上升，这是疫苗反应的关键指标。2015年4月2日该团队在Science网站上报道称这些针对新抗原的T细胞也能杀死体外培养的表达同种新抗原的黑色素瘤细胞。

一位女性患者肺部转移肿瘤缩小，随后重新生长，然而历经8个月后在目前趋于稳定，另一位病人的肿瘤已经稳定了9个月，第三位病人术后接受免疫疗法药物治疗，他的癌症得到缓解并处于无癌状态。然而这项实验仅用于证实疫苗与免疫反应的安全性，而不是测试其效力，由于患者同时接受了其他治疗，很难说疫苗确实有帮助。“如果要说疫苗对患者有任何助益，那也只是猜测，” Linette说。

然而研究中发现的“相当高水平的免疫反应”这一事实，结合最近另一种新抗原疫苗能攻克小鼠体内肿瘤的报道，说明这个想法是“有希望的”，Slingluff说。

此类疫苗毒性应低于化疗，可用于预防肿瘤的术后复发。它还可以与另一种称为“检查点抑制剂”的免疫治疗药物联用，后者似乎对具有多种突变的肿瘤如肺癌或黑色素瘤具有最佳疗效。  加州大学洛杉矶分校的黑色素瘤研究专家Roger Lo说，“是否能与检查点抑制剂一起完成两面夹击，是相当令人期待的。”

来源：环球科学   作者：乔斯琳•凯撒， 翻译：陈晓青