德谷胰岛素利拉鲁肽注射液(诺和益)被纳入2022年国家医保目录的背后

医药 来源:医谷网
2023
01/18
21:58
医谷网 医药

1月18日,国家医保局公示了国家医保药品目录的结果,我们发现受到临床高度关注的德谷胰岛素利拉鲁肽注射液(Insulin Degludec/Liraglutide Injection, 简称IDegLira)进入《2022年国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》,2023年3月1日起正式执行。

早在2021 年 10 月,IDegLira在国家药品监督管理局(NMPA)获批,2022年3月正式上市。仅仅1年的时间,该药是凭借怎样的[硬核实力],顺利进入国家医保目录?

 

胰岛β细胞功能障碍和胰岛素抵抗是我国T2DM的主要发病根源

多年来,随着对2型糖尿病(T2DM)发病机制的不断探索,对T2DM的认识从胰岛β细胞功能缺陷所导致的胰岛素分泌减少(相对减少)与胰岛素调控葡萄糖代谢能力的下降(胰岛素抵抗,IR)的「二重性」,逐渐演变为胰岛β细胞分泌功能下降、IR、肝糖产生增加、脂肪细胞代谢紊乱,肠促胰岛素效应减弱,胰岛α细胞分泌胰高血糖素增加,肾脏葡萄糖重吸收增加,中枢神经系统功能障碍、大肠/微生物异常、免疫调节异常/炎症、胃/小肠葡萄糖吸收增加的「十一重奏」(图1)。

 

图1 T2DM 发病机制的[十一重奏]

既往研究表明,我国T2DM的发病机制主要为胰岛β细胞功能障碍。近期发表在Lancet Diabetes & Endocrinology的一项大型中国心脏代谢疾病和癌症队列研究,纳入94952例基线未合并糖尿病、年龄≥40岁的患者,评估IR、胰岛β细胞功能障碍及二者的交互作用对T2DM发生风险的影响。结果表明,大约 24.4% 的糖尿病归因于IR,12.4% 归因于胰岛β细胞功能障碍,研究者认为这可能和饮食的西方化相关。

因此,T2DM的治疗应强调针对IR和胰岛β细胞功能障碍的联合治疗。临床上,基础胰岛素和胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RA)日益成为联合治疗的选择。作为全球首个基础胰岛素与GLP-1RA的生物复方制剂,IDegLira更是为T2DM 患者有效控糖开辟了全新的治疗思路。让我们一起从作用机制、疗效证据等方面深入了解。

作用于双受体,实现机制互补、多靶调节

众所周知,不同肽类生物活性分子结合的复方制剂,对其稳定性要求很高。IDegLira是一种不同肽类活性分子结合的基础胰岛素 GLP-1RA 注射液,主要活性成分包含德谷胰岛素和利拉鲁肽,前者为长效基础胰岛素类似物,后者为长效 GLP-1RA类似物。通过独特的配方和工艺创新实现两种组分的稳定和共存,互不干扰。而且药代动力学特征与单独注射时相当,药效学特征也能够各自保持。

在IDegLira中,德谷胰岛素与利拉鲁肽通过[双受体机制]发挥协同、互补作用,同时作用于多个靶器官和组织。德谷胰岛素作用于肝脏、脂肪组织和骨骼肌等靶器官和组织的胰岛素受体,通过抑制肝糖生成、抑制脂解作用、增加葡萄糖消耗改善葡萄糖代谢;利拉鲁肽作用于大脑、胰腺、胃肠道等靶器官和组织的GLP-1受体,发挥葡萄糖浓度依赖性降糖、保护胰岛β细胞、延缓胃排空、增加胰岛素敏感性等代谢调节作用(图2)。

 

图2 IDegLira作用机制

三类人群增效减副,疗效屡获验证

在上市之初,IDegLira积累了丰富的循证证据,多项全球(DUAL I~IX系列研究)和中国(DUAL I、DUAL II研究)的3期临床试验均证实了其在不同类型T2DM 患者中的疗效和安全性。入组人群分别涵盖既往使用口服降糖药物(OAD)、GLP-1RA 、基础胰岛素治疗的 T2DM 患者。结果表明,使用IDegLira后,显著降低糖化血红蛋白(HbA1c)1.4%~2.0%,HbA1c 达标率(<7.0%)更高(最高达89.9%)。而且,与基础胰岛素相比,低血糖风险更低,并具有明显的体重获益;与GLP-1RA相比,胃肠道不良事件发生率更低。

既往使用OAD控制不佳的T2DM患者:研究显示,在 OAD 治疗的基础上,使用IDegLira显著降低 T2DM 患者 HbA1c,HbA1c达标(<7.0%)的患者比例更高(55.5%~89.9%),缓解体重增加或体重减少(-1.0~1.7 kg),低血糖发生风险也更低(0.2~3.5事件/患者年)(图3)。

 

图 3 OAD控制不佳的T2DM 患者,使用IDegLira的HbA1c达标情况、体重变化、低血糖发生情况

同时,DUAL VIII 事后分析显示,治疗结束时IDegLira组葡萄糖目标范围内时间(dTIR) 更高(90% vs. 85%,估计治疗差异 5.17%,95% CI 2.07-8.27,P=0.0011)。

既往GLP-1 RA控制不佳的 T2DM 患者:DUAL III 研究表明11,在使用最大剂量 GLP-1RA血糖仍不达标的患者中,与使用 GLP-1RA 相比,换用IDegLira的T2DM 患者 HbA1c 进一步降低 0.94%(-1.3% vs.- 0.3%,95%CI[-1.11%,-0.78%],p<0.001),HbA1c<7% 的达标率更高(75% vs. 36%)。

既往基础胰岛素控制不佳的 T2DM 患者:DUAL V研究表明,在联合二甲双胍治疗的基础上,与甘精胰岛素 U100 相比,使用IDegLira的 T2DM 患者 HbA1c 下降更显著(−1.8% vs. −1.1%,P<0.001),体重下降更显著(–1.4 kg vs. 1.8 kg,P<0.001),确证性低血糖发生率更低(2.2事件/患者年 vs. 5.0事件/患者年,P<0.001)(图4)。事后分析显示,治疗结束时IDegLira组dTIR更高(84% vs. 79%,估计治疗差异 4.18%,95% CI 0.48-7.89,P=0.027)。

 

图4 DUAL V 研究结果

DUAL VII是在联合二甲双胍的基础上,比较IDegLira和基础-餐时治疗方案(甘精胰岛素U100+门冬胰岛素)的疗效。试验结束时,两组平均 HbA1c从基线时的 8.2% 降至 6.7%(P<0.0001)。与基础-餐时治疗方案相比,IDegLira组患者体重显著降低(-0.93kg vs. 2.64kg,P<0.0001)、确证性低血糖发生风险更低(1.07事件/患者年vs.8.17事件/患者年,P<0.0001)。

 

图5 DUAL VII研究结果

扩展临床使用场景,继续添加新证据

IDegLira的RCT研究已积累了大量循证医学证据。相关研究者持续关注和探索,不断扩展其在临床上的使用场景。

2022美国糖尿病学会(ADA)年会上公布的 HIGH 研究。在既往接受过基础胰岛素或多种 OAD 治疗仍血糖控制不佳(HbA1c≥9%-15%)的成人T2DM患者中,IDegLira与基础-餐时胰岛素治疗改善HbA1c疗效相似。然而,IDegLira治疗组低血糖(<70 mg/dl)发生率更低(22% vs. 36%,P=0.05)(图6),且有明显体重获益(-3.7±4.1 kg vs. +8.4±5.4 kg,P<0.01(图7)。

 

图6 IDegLira较基础-餐时胰岛素治疗低血糖风险更小

 

图7 IDegLira较基础-餐时胰岛素治疗体重获益更显著


2022 欧洲糖尿病研究协会(EASD)上公布的早期胰岛素强化治疗转换治疗研究。结果显示,在基础-餐时胰岛素转换为IDegLira治疗4个月后,HbA1c从12.3%±1.8%降至6.3%±0.9%(P<0.0001)(图8),体重从87.6±17.9 kg降至86.2±16.9 kg(P=0.299)。强化治疗期间,胰岛素平均日剂量为42.4±10.3 U,IDegLira治疗4个月后剂量为20.6±5.7剂量单位(对应的胰岛素剂量为德谷胰岛素20.6±5.7 U)。

 

图8 短期强化胰岛素治疗早期转换为IDegLira后,HbA1c显著下降


基于大量的循证医学证据,国内外多项指南均明确提出,基础胰岛素GLP-1RA 联合制剂可作为 T2DM 治疗新选择(表1)。

表1 国内外指南/共识对基础胰岛素GLP-1RA 联合制剂的推荐

小结

T2DM的发病机制涉及多器官和靶点。其中,胰岛β细胞功能障碍和IR是我国 T2DM发病的重要根源。因此,降糖治疗策略上应兼顾胰岛β细胞功能保护和改善IR,临床上基础胰岛素和GLP-1RA日益成为联合治疗的选择之一。

IDegLira同时作用于胰岛素受体和GLP-1RA受体,机制互补。大量研究证据显示IDegLira能有效改善T2DM患者血糖水平和TIR,提高血糖达标率,而且具有低血糖发生率低、体重获益明显等优势,受到国内外指南一致推荐。未来,相信IDegLira进入医保后,将惠及更多中国T2DM患者。

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