CRISPR Therapeutics异体CAR-T临床数据公布

日前，基因编辑公司CRISPR Therapeutics公布了其CRISPR改造异体CAR-T疗法CTX110在治疗CD19阳性B细胞癌中的1期临床试验数据。初步结果显示，在大B细胞淋巴瘤患者中，中高剂量的CTX110单剂治疗达到58%的总缓解率和38%的完全缓解率。

CTX110是一款利用CRISPR基因编辑技术制造的同种异体CAR-T细胞疗法，将靶向CD19抗原的嵌合抗原受体定位敲入细胞的天然T细胞受体位点，同时使用CRISPR技术消除TCR，防止移植物抗宿主病（GvHD）的产生。针对异体CAR-T细胞难以在患者体内长时间留存的问题，CRISPR Therapeutics使用CRISPR消除了在CAR-T细胞表面表达的MHC I，降低患者自身T细胞对CAR-T细胞的排斥。

在一期临床试验CARBON中，总计26名大B细胞淋巴瘤患者接受了CTX110的治疗，随访至少28天。试验结果显示，在接受剂量超过10^8个细胞的CTX110治疗的患者中，基于意向治疗分析的总缓解率为58%，完全缓解率为38%。接受治疗6个月后，完全缓解率为21%，最长的缓解持续时间超过18个月，这显示了CTX110具有持久的缓解潜力。同时，数据显示各类型患者均有应答，包括难治性患者、巨大肿块患者或既往自体干细胞移植后疾病进展患者。

安全性方面，数据显示CTX110在所有剂量下都具有良好的耐受，未发现移植物抗宿主病，同时所有细胞因子释放综合征（CRS）均为1级或2级，仅一例同时患有HHV-6脑炎的患者出现3级以上的免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。此外，在接受CTX110再次给药的患者中，CRS的频率和严重程度都没有增加。

基于以上结果，CRISPR Therapeutics在声明中表示，计划在2022年第一季度将CARBON扩展到一个潜在的注册试验之中。

与自体CAR-T治疗相比，同种异体CAR-T治疗可以缩短治疗周期、标准化大批量制备，对于晚期患者和降低成本而言有着重要意义，但异体CAR-T的安全性问题往往也是一个令人担忧的风险，上周Allogene的异体CAR-T疗法因为出现患者“染色体异常”而被FDA叫停，给异体CAR-T疗法蒙上一层阴影，但此次CRISPR Therapeutics公布的数据，从安全性方面看来结果积极。CRISPR Therapeutics首席执行官Samarth Kulkarni在公告中强调了CTX110与自体CAR-T类似的疗效和差异化的积极安全性特征。

目前，除了CRISPR Therapeutics，还有多家公司的异体CAR-T疗法也进入了临床。

今年1月，Cellectis的通用型CAR-T疗法UCART123已经对首名母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤患者进行了治疗。同时，非基因编辑同种异体CAR-T龙头公司Celyad Oncology宣布更新CYAD-101与FOLFOX化疗同时给药用于治疗难治性转移性结直肠癌（mCRC）的1期试验数据，最新结果显示，患者中位总生存期为10.6个月，中位无进展生存期为3.9个月，安全性方面没有观察到与治疗相关的3级以上不良事件的发生，且耐受良好，同时也没有观察到移植物抗宿主反应的临床反应。

今年7月，诺贝尔奖得主Jennifer Doudna联合创建的公司Caribou Biosciences的同种异体CAR-T疗法CB-010，在治疗复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（r/r B-NHL）患者的1期临床试验中完成首例患者给药。CB-010同样敲除了TRAC基因，同时利用chRDNA对细胞进行进一步修饰，敲除了编码PD-1的基因以减少CB-010耗竭，增强CAR-T细胞抗肿瘤活性的持久性。