Enhertu对比恩美曲妥珠单抗(T-DM1)降低HER2阳性转移性乳腺癌患者进展或死亡风险72%

· 在欧洲肿瘤内科学会全体大会上发表的突破性III期头对头DESTINY-Breast03结果支持Enhertu作为潜在新治疗标准用于既往接受过治疗的患者

· 同样发布于ESMO会议的II期试验DESTINY-Breast01的数据令人印象深刻，显示接受两种或更多种HER2靶向方案后的HER2阳性患者中位总生存期为29.1个月

DESTINY-Breast03头对头III期试验的阳性结果表明，阿斯利康与第一三共合作的靶向HER2的抗体偶联药物Enhertu（trastuzumab deruxtecan，简称DS8201），显示出优于恩美曲妥珠单抗 (T-DM1)的无进展生存期 (PFS)。恩美曲妥珠单抗为HER2靶向抗体偶联药物，目前批准用于治疗既往接受过曲妥珠单抗和紫杉烷治疗的HER2阳性不可切除和/或转移性乳腺癌患者。该项结果于9月18日在欧洲肿瘤内科学会 (ESMO) 2021年会的全体大会上公布。在DESTINY-Breast03的预设中期分析中，DS8201显示疾病进展或死亡风险比T-DM1降低了72% (风险比 [HR] 0.28; 95% 置信区间 [CI] 0.22-0.37; p=7.8x10-22)。DS8201和T-DM1组分别进行了15.5个月和13.9个月的随访后，通过盲法独立中央 (BICR) 评估，接受DS8201治疗的患者的中位PFS未达到 (95% CI 18.5-NE)，而T-DM1为6.8个月 (95% CI 5.6-8.2)。

在研究者评估的PFS关键次要终点中，接受DS8201治疗的患者比接受T-DM1治疗的PFS改善了三倍，分别是25.1个月对比7.2个月 (HR 0.26; 95% CI 0.20-0.35; p = 6.5x10-24)。在包括有稳定脑转移病史患者DS8201的关键亚组分析中，接受DS8201治疗观察到一致的PFS获益。

DS8201有改善总生存期 (OS) 的强烈趋势 (HR 0.56; 95% CI 0.36-0.86; 标称p = 0.007172)，然而该分析尚未成熟且暂无统计学意义。几乎所有接受DS8201治疗的患者在1年内存活 (94.1%)，而接受T-DM1治疗的患者中只有85.9%存活。

DS8201组的确认客观缓解率 (ORR) 是T-DM1组的两倍以上 (79.7% 对34.2%)。在接受DS8201治疗的患者中观察到42 (16.1%)个完全应答 (CR) 和166 (63.6%)个部分应答 (PR)，相比之下，在接受T-DM1治疗的患者中观察到23 (8.7%)个完全应答（CR）和67 (25.5%)个部分应答（PR）。

巴塞罗那国际乳腺癌中心 (IBCC) 负责人Javier Cortés博士说：“以前接受过HER2阳性转移性乳腺癌治疗的患者通常会在不到一年的时间内经历疾病进展。在DESTINY-Breast03接受DS8201治疗的患者的疗效终点和关键亚组中看到的获益高度一致且显著，这让DS8201有望成为既往接受过治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者治疗的新标准。”

阿斯利康肿瘤研发部执行副总裁Susan Galbraith表示: “这是一项突破性的成果。DESTINY-Breast03结果表明研究人员评估DS8201的无进展生存期提高了三倍，疾病控制率超过95%，而T-DM1为77%。此外，其安全性状况令人鼓舞，本试验中无4级或5级间质性肺病事件。这些数据前所未有，代表了HER2阳性转移性乳腺癌治疗的潜在模式转变，并说明了DS8201有望在早期治疗中改善更多患者生活。”

第一三共研发部全球负责人Ken Takeshita表示：“通过对DS8201与另外HER2靶向ADC药进行评估的早期生存数据显示，几乎所有接受DS8201治疗的患者在一年后都存活，积极预示了这种药物将改变HER2阳性转移性乳腺癌的治疗。这些具有里程碑意义的数据将成为我们与全球卫生部门讨论的基础，以尽快将DS8201作为更有效的治疗方案带给既往接受过治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者。”

DESTINY-Breast03结果摘要

Summary of results: DESTINY-Breast03

i 研究中使用的剂量

ii 经过盲法独立中央评估

iii 无统计学意义

iv 客观缓解率（OOR）为完全应答(CR) + 部分应答(PR)

v 疾病控制率(DCR)为完全应答(CR) + 部分应答(PR) +疾病稳定(SD)

DESTINY-Breast03 试验中DS8201最常见不良事件的安全性特征与既往临床试验一致，未发现新的安全性问题。DS8201组最常见的3级或更高级别的治疗时出现的不良事件为中性粒细胞减少 (19.1%) 、血小板减少 (7.0%) 、白细胞减少 (6.6%) 和恶心 (6.6%)。

有27例 (10.5%) 由独立裁决委员会确定治疗相关的间质性肺病 (ILD) 或肺炎报告。大多数 (9.7%) 为低级别 (1级或2级)，报告2例3级 (0.8%) 事件。未发生4级或5级ILD或肺炎事件。

DESTINY-Breast01更新结果

在ESMO大会上还介绍了关键的DESTINY-Breast01 II期试验的更新结果，结果显示，DS8201 (5.4 mg/kg) 在接受两种或更多种既往靶向HER2方案治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者中继续表现出令人印象深刻的疗效和持久缓解。

中位随访时间为26.5个月，在接受DS8201治疗的患者中观察到应答持续增加，更新的客观缓解率为62.0%，包括一例新增的完全缓解 (7.1%)。也观察到18.2个月的中位响应持续时间 (DoR)。

中位PFS为19.4个月。在中位随访31.1个月的OS的探索性分析中，在较大成熟度 (52%) 评估，更新的中位OS为29.1个月。

DS8201在DESTINY-Breast01中观察到的总体安全性和耐受性特征与先前观察到的一致。截至2021年3月26日的数据截止日期，有一例由独立裁决委员会确定的治疗相关1级ILD或肺炎的新病例。 

DS8201基于DESTINY-Breast01 试验的结果，在美国、日本、欧盟和其他几个国家被批准用于治疗已接受过两种或以上抗HER2治疗的不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌成人患者。

DS8201正在一项全面的临床开发项目中进行进一步测评，以评估其在多种 HER2靶向癌症中的疗效和安全性，包括乳腺癌、胃癌、肺癌和结直肠癌。

ESMO大会2021期间将通过不同的报告来展示DS8201在包括胃癌，肺癌和乳腺癌多种肿瘤类型中试验数据的优势和深度，增强了该药物在治疗HER2靶向癌症方面的转化潜力。

关于HER2阳性乳腺癌

乳腺癌是最常见的癌症，也是全球女性癌症相关死亡的主要原因之一1。2020年全球确诊乳腺癌病例超过200万，导致近68.5万人死亡1。大约五分之一的乳腺癌患者被确诊为HER2阳性2。

HER2是一种酪氨酸激酶受体促生长蛋白，在多种肿瘤表面表达，包括乳腺癌、胃癌、肺癌和结直肠癌3。HER2过表达可能是HER2基因扩增的结果，通常与乳腺癌侵袭性强和不良预后相关4。

尽管使用曲妥珠单抗和紫杉类药物进行初始治疗，但 HER2 阳性转移性乳腺癌患者通常还是会出现疾病进展5。需要更有效的治疗选择来进一步延缓进展并延长生存期5-7。

关于DESTINY-Breast03

DESTINY-Breast03是一项全球头对头、随机、开放标签、注册III期临床试验，旨在评估DS8201 (5.4mg/kg) 相较于T-DM1对于HER2阳性、既往接受过曲妥珠单抗和紫杉类药物治疗的无法切除和/或转移性乳腺癌患者的安全性和有效性。

DESTINY-Breast03主要疗效终点是基于盲法独立中央评估的PFS。次要疗效终点包括 OS、客观缓解率、缓解持续时间、临床获益率、基于研究者评估的 PFS 和安全性。

DESTINY-Breast03 在亚洲、欧洲、北美洲、大洋洲和南美洲的多个研究中心招募了大约 500 名患者。有关该试验的更多信息，请访问 ClinicalTrials.gov。

关于DESTINY-Breast01

DESTINY-Breast01是一项注册II期、单臂、开放标签、全球多中心、两部分试验，评估DS8201在既往接受过T-DM1治疗的HER2阳性不可切除和/或转移性乳腺癌患者中的安全性和有效性。

DESTINY-Breast01试验的主要终点是客观缓解率，由ICR确定。次要目标包含缓解持续时间、疾病控制率、临床获益率、无进展生存期和总生存期。

DESTINY-Breast01在亚洲、欧洲和北美多地招募了253例患者。有关该试验的更多信息，请访问ClinicalTrials.gov。

关于DS8201

DS8201 (Trastuzumab Deruxtecan) 是一种靶向HER2的ADC。DS8201采用第一三共专有的DXd ADC技术设计，是第一三共肿瘤产品组合中的领先ADC，也是阿斯利康ADC科学平台中最先进的项目。DS8201由人源化抗HER2单克隆抗体通过稳定的可裂解四肽连接子与拓扑异构酶-I抑制剂（喜树碱类衍生物Dxd）连接组成。

基于DESTINY-Breast01试验的结果，DS8201（5.4mg/kg）在加拿大、欧盟、以色列、日本、英国和美国被批准用于治疗接受过两种或两种以上抗HER2治疗方案的无法切除或转移性HER2阳性乳腺癌成年患者。

基于DESTINY-Gastric01试验的结果，DS8201（6.4mg/kg）在以色列、日本和美国被批准用于接受以曲妥珠单抗为基础治疗后进展的HER2阳性局部晚期或转移性胃癌或胃食管交界处腺癌成人患者。

DS8201临床研发计划

一项评估DS8201单药在多种HER2靶向癌症中（包括乳腺癌、胃癌、肺癌和结直肠癌）疗效和安全性的全面研发计划正在全球范围内进行。联合免疫治疗等其他抗癌治疗的试验也在进行中。

基于DESTINY-CRC01和DESTINY-G01试验的数据，DS8201在《2021年临床癌症进展》报告中被定义为“ASCO年度临床进展：胃肠道癌症的分子图谱驱动进展”两项重大进展之一。同时，基于DESTINY-Lung01试验HER2突变队列的中期结果，被定义为非小细胞肺癌（NSCLC）靶向治疗的年度进展之一。

2020年5月，DS8201还获得了突破性疗法认定，用于治疗在铂类药物治疗期间或之后疾病进展的HER2突变转移性NSCLC患者。

关于阿斯利康与第一三共合作

2019年3月，第一三共与阿斯利康达成全球合作，在除日本以外的市场（第一三共拥有日本独家代理权）共同开发和商业化DS8201（靶向HER2 ADC），并于2020年7月双方再次就共同开发和商业化datopotamab deruxtecan（DS-1062；靶向TROP2 ADC）达成合作。第一三共负责DS8201和datopotamab deruxtecan的生产和供应。

References

1.Sung H, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021; 10.3322/caac.21660.

2.Ahn S, et al. HER2 status in breast cancer: changes in guidelines and complicating factors for interpretation. J Pathol Transl Med. 2020; 54(1): 34-44.

3.Iqbal N, et al. Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2) in Cancers: Overexpression and Therapeutic Implications. Mol Biol Int. 2014;852748.

4.Pillai R, et al. HER2 mutations in lung adenocarcinomas: A report from the Lung Cancer Mutation Consortium. Cancer. 2017;1;123(21):4099-4105.

5.Barok M, et al. Trastuzumab emtansine: mechanism of action and drug resistance. Breast Cancer Res. 2014; 16(2):209.

6.Mounsey, L et al. Changing Natural History of HER2-Positive Breast Cancer Metastatic to the Brain in the Era of New Targeted Therapies. Clin Breast Cancer. 2018; 18(1):29-37.

7.Martinez-S Sáez O, et al. Current and Future Management of HER2-Positive Metastatic Breast Cancer. JCO Oncol Pract. 2021. 10.1200/OP.21.00172.