国内外七家机构共识：CAR-T诱导的CRS需要差别化管理手段，一致的“割草式”处理或将迎来新的改变

目前，CAR-T细胞免疫疗法作为近年来新兴的一种免疫疗法，在血液肿瘤方面取得了显著疗效，但是毒副作用很大程度上限制了CAR-T细胞的广泛应用，尤其是细胞因子释放综合征(CRS)。

尽管FDA的批准条例中有着关于CRS的标准管理手段，并根据诺华和吉利德在去年ASH 2019上公布的真实世界数据来看，CAR-T毒副作用发生率优于实验数据。但是，CRS等一系列的毒副作用还是限制CAR-T细胞发展的一大因素。

近日，由韩为东教授、梁爱斌教授、钱文斌教授共为通讯作者，国内外七家机构共同完成的文章中，提出CAR-T细胞治疗白血病和B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）所引起CRS的机制是不同的，并提出针对不同的肿瘤类型和CAR-T治疗阶段，对CRS的管理要进行细分化。该文章发表在Nature旗下杂志Signal Transduction and Targeted Therapy(STTT)上。

局部CRS

在该研究中，研究人员提出，B-NHL与其他血液系统恶性肿瘤（例如）B淋巴细胞白血病相比，具有独特的病理生理特征和临床表现，最明显的区别就是B-NHL的病变部位通常是在局部。

尤其是在接受CAR-T细胞治疗的患者中，可以观察到局部炎症，表现为局部淋巴瘤或病变周围的发红、肿胀和重大，为了和全身性的CRS（S-CRS）进行区别，研究团队将这种局部炎症反应定义为局部CRS（L-CRS）。

▲ B-NHL患者接受CAR-T细胞后局部炎症（图片来源：nature）

事实上，L-CRS早有被报道过，但是由于缺乏更多的例子，并没有造成很大的影响。L-CRS只发生在室间性肿瘤中，对于B-NHL也不经常观察到明显的L-CRS，因为在进行CAR-T治疗之前，通常会对这些患者进行化疗以减轻肿瘤负担，甚至在实验中排除这类大肿瘤块的患者。

但是在韩为东团队所进行的临床试验中，那些具有大肿瘤块的患者经常观察到明显的L-CRS。同时，L-CRS是B-NHL患者接受CAR-T疗法后最早观察到的不良事件（AE），通常发生在CAR-T细胞输注后的0-5天内，在此期间，也有可能发生全身性的CRS（S-CRS）。

尽管L-CRS的发生对于CAR-T的疗效是必要的，但S-CRS会导致更严重的后果。因此，及时控制L-CRS有助于预防严重的S-CRS。研究团队在早期的临床试验中发现，IL-6阻断抗体不能有效缓解L-CRS反应，反而加剧了L-CRS反应。这表明L-CRS的潜在机制可能是特定的。

一个模型：CRS的发生与进展

因此，研究团队认为，CAR-T细胞治疗白血病和B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）所引起CRS的机制是不同的，在临床上有划分出差异性判断和处置的必要。但是目前针对两种CRS是无差别的管理方式，甚至是有些管理建议不完全适用于B-NHL患者。

为此，韩为东团队基于潜在的生物学过程和抑制的病理生理机制，尝试性的提出了一个新的模型，来模拟在B-NHL中CAR-T细胞治疗过程中CRS的发生和进展，来帮助研究人员和临床工作者更好的理解CRS的基本生物学原理，以便更合理的认识和管理CRS。

▲ CRS研究模型（图片来源：nature）

研究团队将在B-NHL患者中由CAR-T细胞引起的CRS发展分为四个阶段：（1）CAR-T细胞局部扩增；（2）CAR-T细胞溢出和炎性细胞因子激增；（3）CAR-T细胞的重新分布和器官损伤阶段；（4）恢复阶段。在该模型中，肿瘤负荷和骨髓抑制（BMS）被认为是CRS的决定因素。

同时，本文是由韩为东教授、梁爱斌教授、钱文斌教授共为通讯作者，国内外七家机构历时两年完成的，具有高度的共识性。

下一个目标：细分的管理方式

针对目前CAR-T细胞疗法引起的CRS无差别的管理方式，韩为东团队正在与多家机构共同起草，针对CAR-T细胞诱导CRS四个过程中的每一个阶段的细致判别指标与处置方案。

确保即使很大肿瘤负荷也不致4级程度的严重CRS发生，贯彻防为主，控为辅的指导思想。

参考资料：

1.https://www.nature.com/articles/s41392-020-00256-x

来源：医麦客