在FDA拒绝BMS/蓝鸟生物的BCMA CAR-T上市申请后，其在欧盟的上市进入审批流程

2020年4月1日，百时美施贵宝(BMS)/bluebird bio（蓝鸟生物）联合宣布，已向美国FDA递交其靶向BCMA的CAR-T疗法bb2121（idecabtagene vicleucel，ide-cel）的生物制品许可申请（BLA），用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（r/r MM）成人患者，他们之前至少接受过三种治疗，包括免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂和抗CD38抗体。

bb2121（ide-cel）是首款递交上市申请的靶向BCMA的CAR-T疗法。一周前，美国FDA出于对CMC（生产工艺、杂质研究、质量研究及稳定性研究）部分的担忧，拒绝了BMS/蓝鸟生物今年3月递交的BCMA CAR-T（bb2121）上市申请，但没有额外的临床或非临床数据要求。而BMS也表示计划不迟于2020年7月底重新提交BLA。

在美国上市暂时受阻的bb2121，日前在欧洲的上市进程传来好消息。5月22日，双方公司宣布，欧洲药品管理局（EMA）已受理其bb2121（ide-cel）的上市许可申请（MAA）， 并确认了MAA的完整性，已开始集中审查程序。

值得一提的是，早在2017年11月，bb2121目前已获得美国FDA 授予的突破性疗法认定（BTD）和EMA授予的优先评审药物资格（PRIME），用于治疗r/r MM；另外，今年3月，bb2121还被EMA授予了加速评审资格，其MAA审查周期将缩短至150天。

BMS的肿瘤免疫治疗布局

百时美施贵宝(BMS)致力于肿瘤免疫治疗，目前已为该领域带来多款药物。其中广为人知的免疫检查点抑制剂Yervoy(Ipilimumab，CTLA-4)和Opdivo（nivolumab，PD-1）已经上市，目前这两种药物以单药和组合疗法的方式已获批用于十多种癌症，并惠及众多患者。

Yervoy(Ipilimumab)是一种全人CTLA-4单克隆抗体，能结合CTLA-4以阻止CTLA-4与其配体（CD80和CD86）的结合。2011年3月25日获得FDA批准，静脉注射治疗黑色素瘤；同年7月13日获得EMA批准。这是全球首个治疗晚期黑色素瘤的CTLA-4抗体药物。

Opdivo（nivolumab）是一款针对PD-1的单克隆抗体，也是全球第一款上市的PD-1免疫检查点抑制剂。目前，Opdivo已在超过65个国家/地区获得批准，其中包括美国，欧盟，日本和中国等，并且获批的癌种已涵盖黑色素瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肾癌、经典霍奇金淋巴瘤、头颈部肿瘤、膀胱癌、结直肠癌、肝癌、晚期食管癌、胃癌等。

Opdivo于2018年在中国获批上市以来，已经获批了3个适应症，分别是非小细胞肺癌、复发性或转移性头颈部鳞癌（SCCHN）以及今年3月刚获批的晚期或复发性胃或胃食管连接部腺癌，这也是中国首个获批用于晚期胃癌治疗的免疫肿瘤药物。

Ipilimumab目前尚未在中国获批，但BMS已经在开展多项临床研究。根据公开信息，目前伊匹木单抗已完成或正在开展的临床研究有十余项，覆盖黑色素瘤、小细胞肺癌、非小细胞肺癌等多种适应症。去年12 月，BMS在华申报的上市申请获得中国国家药监局药品审评中心（CDE）受理，意味着在不久的将来，这款CTLA-4抗体有望在中国获批上市。

>>>> 740亿美元收购Celgene，开启细胞治疗领域的扩张：

在去年的大型生物医药企业并购案中，百时美（BMS）斥资740亿美元收购Celgene（新基）位列榜首。

自2019年1月，BMS宣布以740亿美元高价收购Celgene那天起，这项交易就频频吸引了业界的眼球，在经历了股东反对--说服股东、以134亿美元将Celgene的治疗牛皮癣和银屑病关节炎重磅药物Otezla（apremilast，阿普斯特）出售给 Amgen（安进）等一系列坎坷的历程后，最终于2019年11月21日，BMS完成了对Celgene的收购。

Celgene随之成为BMS的全资子公司，合并后的公司获得了丰富的产品管线，包括liso-cel（JCAR017，是一款自体CD19 CAR-T疗法）和bb2121等CAR-T疗法也一并被其收入囊中。

根据收购交易条款，Celgene股东根据已持有的股份，每股以1.00股BMS普通股＋50.00美元的无息现金＋一份可交易的或有价值权（CVR）的方式交换股份。另外，CVR让新基股票持有者在收购计划顺利到达设定的注册里程碑时（主要涉及ozanimod、JCAR017和bb2121等三个在研产品），可以获得每股9.00美元的现金支付。

其中Ozanimod已于2020年3月26日获得了美国FDA的批准（截止期限是2020年底） ；JCAR017（liso-cel）也于去年12月向FDA提交了上市申请（截止期限是2020年12月31日），用于治疗既往至少2种方案系统治疗失败的复发/难治性大B细胞淋巴瘤(LBCL)成人患者；bb2121的截止期限2021年3月31日。

JCAR017（liso-cel）和bb2121这两款CAR-T的上市之路目前都不算顺利。

liso-cel的BLA于2020年2月宣布被受理，并授予了优先审查，FDA已指定处方药用户收费法(PDUFA)目标日期为2020年8月17日。但不久前，BMS又宣布FDA已将其对liso-cel的BLA的生效日期延长了三个月，PDUFA行动日期改为2020年11月16日。

bb2121（ide-cel）最初由蓝鸟生物开发，2013年，新基与蓝鸟开始合作共同开发CAR-T疗法治疗癌症，合作协议在2015年修订，当时重申重点开发靶向BCMA的候选疗法bb2121。2018年3月双方再次达成协议，商定之后蓝鸟将从当年4月份开始支付bb2121开发成本的一半，以此共享在美国产生的利润，而bb2121在美国之外的产生利润则由新基控制。

日前，BMS和蓝鸟还宣布已经修改了之前的联合推广/联合开发协议，以将精力集中于bb2121在美国的高效商业化上。根据协议，两家公司将继续在美国平均分配利润和亏损。根据经修订的协议条款，BMS将购买其债务，以支付蓝鸟生物bb2121和bb21217(蓝鸟生物第二款靶向BCMA的CAR-T疗法)未来美国以外的里程碑付款和特许权使用费，一次性支付了2亿美元。

目前在FDA拒绝了bb2121的情况下，新基股东持有的CVR或将面临阻碍。

JCAR017和bb2121的市场竞争力

>>>> JCAR017（liso-cel）：

JCAR017（liso-cel）是一款自体CD19 CAR-T疗法，CD4+和CD8+ CAR-T细胞按照1:1比例回输，用于治疗既往至少2种方案系统治疗失败的复发/难治性大B细胞淋巴瘤(LBCL)成人患者。

目前，Liso-cel已被FDA授予针对复发/难治性侵袭性大B细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)的突破性疗法(BT)和再生医学先进疗法(RMAT)的称号，包括DLBCL，没有特别说明(新生或从惰性淋巴瘤转化而来)，原发性纵隔B细胞淋巴瘤(PMBCL)或3B级滤泡性淋巴瘤(FL)。欧洲药品管理局(EMA)已将liso-cel治疗复发/难治性DLBCL纳入优先药物(PRIME)计划。

liso-cel的BLA提交是基于TRANSCEND NHL 001试验的安全性和有效性结果，该试验评估了liso-cel用于治疗269例复发/难治性大B细胞淋巴瘤患者，包括DLBCL。BMS还在在2019美国血液学会(ASH)年会上提交了这项关键研究的数据。

在256例可评估疗效的患者中，总缓解率(ORR)为73％(187/256)，其中53％的患者(136/256)获得完全缓解(CR)。42％(113/269)的患者发生细胞因子释放综合征(CRS)，而2％(6/269)的患者发生3级或更高级别的CRS。30％的患者(80/269)发生神经系统事件(NEs)，10％的患者(27/269)发生3级或更高级别的NEs。

如果获得批准，liso-cel将面临两款CAR-T商业化产品Kymriah和Yescarta的直接竞争，它们都靶向CD19。

诺华（Novartis）的Kymriah定价47.5万美元，已获批用于复发/难治性急性淋巴细胞白血病(ALL)和大B细胞淋巴瘤（LBCL）；吉利德/Kite的Yescarta定价37.3万美元，获批用于复发性或难治性LBCL。根据2019年度财报收入，Yescarta的2019全年销售额为4.56亿美元，Kymriah为2.78亿美元。

此外，同样处于待上市的还有吉利德/Kite的KTE-X19（靶向CD19的CAR-T疗法）。吉利德/Kite在2019年12月12日宣布向美国FDA提交了KTE-X19的BLA，用于治疗成年复发或难治性套细胞淋巴瘤（MCL）患者。

2020年2月10日，KTE-X19进入FDA优先审查通道，PDUFA日期为8月10日。另外，今年1月底，EMA也受理了KTE-X19的MAA。如果获批，KTE-X19将成为首款治疗MCL的CAR-T疗法。

KTE-X19的BLA是基于其II期ZUMA-2试验的关键数据，在这项关键性II期临床试验中，KTE-X19治疗复发/难治性套细胞淋巴瘤(MCL)患者获得了93%的总缓解率(ORR)和67%的完全缓解(CR)；安全性方面，出现3级以上CRS和神经毒性的患者比例分别为15%和31%。

另外，在2020年移植与细胞治疗(TCT)会议上，研究人员还报告了KTE-X19在复发或难治性套细胞淋巴瘤患者中能够诱导持久的肿瘤消退已经可管理的毒性。

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>>>>  bb2121（ide-cel）：

bb2121靶向BCMA，这是目前CAR-T疗法开发中尤为火热的一个靶点，仅次于CD19。

其上市申请是基于一项关键2期临床试验（KarMMa）的积极结果。在总计128名能够评估疗效的患者中，患者的客观缓解率（ORR）达到73.4%，完全缓解率（CR）达到31.3%。在中位随访时间为11.3个月时，这些患者的无进展生存期（PFS）达到8.6个月。bb2121与之前的CAR-T疗法一样也存在CRS的副作用，试验中83%的患者都出现了这种症状，但是只有5.5%的人被列为“严重”。

▲Ide-cel的关键2期KarMMa研究的主要疗效数据（图片来源：参考出处2）

在BCMA这一靶点领域，包括CAR-T疗法在内，bb2121同时面临着多个项目的竞争。

其中强生/杨森与传奇生物合作开发的JNJ-4528（LCAR-B38M）在开发进度上紧随其后，这是一款是携带两个靶向BCMA的抗体蛋白域的CAR-T疗法，也是首个获得FDA批准临床试验的中国自主研发的细胞疗法。

目前JNJ-4528已获美国FDA授予孤儿药认定，获欧洲EMA优先药物认定，并于2019年12月，获FDA授予的突破性疗法认定。预计2020年下半年，将向FDA提交JNJ-4528的BLA， 也将向EMA提交MAA，用于治疗r/r MM患者。

传奇生物此前在2020 ASCO会议上公布的摘要（＃8505）中分享了JNJ-4528治疗r/r MM的CARTITUDE-1研究的最新试验数据，结果显示，中位随访时间11.5个月时，总缓解率不变（ORR：100%），完全缓解率（CR）由5个月前在ASH 2019年会上公布的的69%提高至86％，29例患者中，有22例无进展生存。

安全性方面，大多数患者经历1-2级的CRS，两名患者经历3级或以上的CRS。3级或以上的AE事件中，最常见的是中性粒细胞减少症(100%)、血小板减少症(69%)和白细胞减少症(66%)，观察到3例患者经历与与ICANS一致的神经毒性。在1b期研究中有3例患者死亡，1例因CRS，1例因急性髓系白血病(与治疗无关)，1例因进行性疾病。

另外值得一提的是，国内还有多款BCMA CAR-T疗法极具潜力。截止2019年7月，国内科济生物的BCMA-CAR-T已在中国、美国、加拿大三个国家获批临床许可，2019年8月还获得美国FDA“孤儿药”资格认定，目前已在国外开展临床试验。日前（2020年3月17日），深圳普瑞金生物的靶向BCMA的CAR-T细胞注射液的新药临床试验申请获默示许可，拟用于治疗r/r MM。

南京驯鹿医疗与信达生物联合开发的全人源BCMA CAR-T（CT103A）的在ASH 2019年会上公布的最新临床数据结果也很抢眼，客观缓解率（ORR）达100%，完全缓解（sCR/CR）为70.6%，很好的部分缓解（VGPR）或更好的疗效为88.2%。

在靶向BCMA治疗MM领域，除了CAR-T疗法，还有双特异性抗体和抗体偶联药物（ADC）也极具竞争力。

去年12月，英国葛兰素史克（GSK）已向美国FDA提交了其靶向BCMA的ADC药物belantamab mafodotin  (GSK2857916)的BLA，以寻求批准用于治疗r/r MM患者。如果获得批准，GSK2857916将成为美国首个抗BCMA药物。

在此之前，这款药物曾获得FDA授予的突破性疗法认定、优先审评资格，以及EMA的PRIME认定。

此外，2019年8月6日，GSK2857916还在中国获批了临床（JXSL1900055），治疗既往接受过蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂治疗的r/r MM 成年患者。2020年5月22日，该药物在中国再次获得临床默示许可（JXSL2000028），注册分类为1类生物制品，适应症为联合硼替佐米和地塞米松，用于治疗至少接受过一种既往治疗的MM成人患者。

靶向BCMA的双特异性抗体领域，目前大多处于临床开发阶段，其中Amgen公司的双特异性T细胞结合器（BiTE）AMG 420已获得FDA授权快速审批通道地位。

强生/杨森制药近日在2020 ASCO会议上提交的摘要首次公布了其靶向BCMA和CD3的双特异性抗体JNJ-7957（Teclistamab）治疗r/r MM患者的1期剂量递增临床研究的积极数据，结果显示，在该药所有的评估剂量范围内，安全性良好，且患者获得了持续的深度缓解。

结语

美国FDA出于对CMC（生产工艺、杂质研究、质量研究及稳定性研究）部分的担忧，拒绝bb2121的上市申请，实则也体现了药品上市的严格要求。虽然市场竞争必然存在，但能否成为所谓的“第一个”从某些方面来看并不能代表什么，确保药品安全有效，市场可及化尤为重要。

至于新基股东持有的CVR面临的影响，我们将持续关注bb2121后续在美国FDA的上市提交计划。

参考资料：

1.https://news.bms.com/press-release/corporatefinancial-news/european-medicines-agency-validates-bristol-myers-squibbs-ap-0

2.https://www.businesswire.com/news/home/20191206005463/en/Bristol-Myers-Squibb-bluebird-bio-Announce-Positive-Top-line

3.CDE官网

来源：医麦客