Nature重磅数据：揭秘抗癌细胞疗法——129个靶点！(附详细清单)

尽管调查基于嵌合抗原受体(CAR)的疗法（以下简称CAR疗法）安全性和有效性的临床试验数量在全球范围内迅速增加，但一直未有对CAR设计、靶点等信息的全面调查。

1月6日，最新发表在Nature Biotechnology 上的一项分析报告中[1]，来自美国威尔康奈尔医学院、中国医学科学院肿瘤医院深圳医院等机构的研究团队构建了CAR疗法（CAR-T、CAR-NK等）的临床试验数据库，该数据库涉及来自20个国家的500多项临床试验、2万多例患者。

通过与转录和蛋白质组数据相结合，科学家们获得了一个可用于CAR细胞疗法的“靶点图谱”，包括100多个靶点。

以下摘编该报告中的部分数据：

数据①：2014-2018年，临床试验数量增加4倍

近年来，CAR疗法临床试验的数量和类型都迅速增加。从2014年到2018年，CAR工程细胞疗法在全球范围内启动的临床试验数量增加了4倍(图1)，这反应了业界对这类疗法以及Immuno-Oncology的热情。

图1 2019年之前启动的介入式CAR临床试验（来源：Nature Biotechnology ）

1）80%以上试验在中国和美国开展

总体来说，纳入分析的501项CAR细胞疗法抗癌临床试验中，>80%在中国和美国开展(图1a)，大部分试验处于I或I/II期(图1b)，并正在积极招募中(图1c)。

2）T细胞是最主要的工程细胞来源

大部分(96.4%)的CAR疗法临床试验以T细胞作为工程细胞来源(图1k)。

3）4-1BB是最常见的共刺激域

图1h（来源：Nature Biotechnology ）

CAR的设计经历了几次迭代。所有CAR都包含一个负责结合抗原的胞外域，而胞外域连接着中间铰链域、跨膜域以及胞内信号域(图1h)。第一代、第二代和第三代CAR之间的差异取决于它们所包含的共刺激域的数量（分别为0个、1个和2个）[2]。报告显示，被报道最多的共刺激域是4-1BB，其它常被用到的共刺激域包括CD28、CD27、OX40（图1i）。第四代CAR的差异在于其通过进一步的基因工程改造招募其它免疫细胞的能力。

数据②：64个进入临床试验的CAR靶点

靶点选择是CAR设计最重要的部分之一。为了增加可被CAR疗法治疗的患者数量，业界正在积极调查多种靶点的安全性和抗癌能力，下图汇总了64个正在临床研究中被调查的CAR靶点。

数据来源：Nature Biotechnology

1）8个靶点被用于同时对抗实体瘤和liquid cancer

以上64个靶点中，23个靶点仅被用于对抗liquid cancer，33个靶点仅被用于对抗实体瘤，8个靶点被用于同时对抗实体瘤和liquid cancer，包括MUC1、NKG2D、PD?L1、CD133、CD117、LeY、CD70、ROR1（图2a）。

图2 CAR适应症和临床研究历史（来源：Nature Biotechnology ）

2）对抗liquid cancer最常用的靶点

CD19、BCMA和CD22是对抗liquid cancer的CAR疗法最常用的靶点。

3）对抗实体瘤最常用的靶点

Mesothelin、disialoganglioside(GD2)、HER2、carcino embryonic antigen (CEA)、glypican 3 (GPC3)、EGF receptor variant III (EGFRvIII)是对抗实体瘤的CAR疗法最常用的靶点。

4）六大常见癌症适应症

淋巴瘤、白血病(淋巴细胞和髓细胞)、骨髓瘤、胰腺癌、肝癌和神经母细胞瘤所涉及的临床试验最多（图2b）

数据③：CAR靶点在正常组织和癌症组织中的表达分析

大多数目前在临床研究中的CAR靶点是在正常细胞和组织中也会表达的抗原，理论上，这就存在“off-tumor targeting”以及产生毒性的风险。该报告发现，与预期一样，被用于大部分临床试验的CAR靶点在正常组织中低表达，但CD123和MUC1是两个例外。

图3 进入临床试验的CAR靶点在正常组织和癌症中的表达情况（来源：Nature Biotechnology ）

为了更好地理解哪些癌症类型更适合利用CAR疗法治疗，科学家们还分析了CAR靶点在癌症组织中的表达模式。他们发现，CD19在大多数淋巴瘤样本中均有中-高（M–H）表达。此外，α-fetoprotein(AFP)是最值得注意的靶点之一，该蛋白在所有HPA肝癌样本中均有表达，且主要是中-高（M–H）表达，并有证据表明，相对正常组织，AFP在肝癌中过表达(图3c)。

数据④：65个潜力CAR靶点

该报告还提出了65个未进入临床研究的潜在CAR靶点，具体如下:

数据来源：Nature Biotechnology

这些靶点中有8个已被FDA批准用于其它疗法，分别为GLRB、KCNN4、ALPPL2、SLC22A12、HMMR、CD2、CD3G和CD3D (图4g)。此外，TNFRSF13C和CD37最近已被作为CAR靶点在临床前模型中进行测试。

图4 潜在CAR靶点图谱（来源：Nature Biotechnology ）

总结来说，报告作者们认为，这项分析可帮助CAR疗法的设计（图5），改善靶点与患者的匹配，真正发挥CAR疗法（CAR-T、CAR-NK等）的抗癌潜能，使更多患者获益。

图5 CAR疗法的设计和患者监控（数据来源：Nature Biotechnology）

相关论文：

[1] Matthew MacKay et al. The therapeutic landscape for cells engineered with chimeric antigen receptors. Nature Biotechnology (2020).

[2] Hollie J. Jackson et al. Driving CART-cells forward. Nature Reviews Clinical Oncology(2016).

参考资料：

1# 临床试验（来源：诺华）

来源：医药魔方Pro    作者：曼话