干细胞治疗阿尔兹海默症的现状及展望

迄今为止，尚未有明确能够治疗阿尔茨海默病(AD)的方法。干细胞领域在再生医学，尤其是神经退行性疾病方面有着广阔的应用前景，各种类型的干细胞已被用于AD的临床前/临床试验。在过去的十年中，在这个领域已经有很多基于干细胞的AD策略，包含细胞的类型，给药的路线和时间。

1、阿尔茨海默病(AD)简介

阿尔茨海默病(AD)是一种最常见的神经退行性疾病，约占全世界痴呆症病例的60-70%。仅在美国，AD的流行率约为470万例，预计这一数字还会大幅增加。

AD发病机制复杂，具有明显的神经病理学特征，包括细胞外淀粉样Aβ斑块、过度磷酸化的Tau蛋白沉积所致的细胞内神经原纤维缠结、颞顶叶和额叶及扣带回部分优先变性的神经元丢失。在临床上，AD的特点是记忆力衰退、视觉空间和语言技能降低、行为问题以及最终死亡。目前所有AD治疗方法都是针对症状的，无法控制疾病自然病程。因此，开发新的治疗方法，已迫在眉睫。于是，干细胞治疗阿兹海默症就成了一件寄托着人们很多希望的疗法。

2、常用的细胞种类和研究现状

在研究，不同的试验使用不同类型的干细胞进行移植。然而，最常用的细胞种类是间充质干细胞(MSCs)和神经干细胞(NSC)。

间充质干细胞

自从上个世纪70年代，Friedenstein等人在骨髓中发现MSCs以来，MSCs一直是研究最多的成体干细胞类型，尤其是退行性疾病中。目前，MSCs几乎从所有组织中分离出来，如脂肪组织、嗅球，胎盘，脐带血，羊水。MSCs具有归巢性，移植后可转移到损伤和炎症部位。已有研究显示，MSCs可通过释放促血管生成因子（VEGF）来增强损伤后的局部血管生成。此外，MSCs通过激活小胶质细胞而触发免疫反应，而小胶质细胞又可触发抗炎反应。

事实上，MSCs已被发现将小胶质细胞表型从经典激活转为交替激活，导致AD模型中促炎细胞因子水平降低，抗炎细胞因子水平升高。此外，由于激活后的小胶质细胞具有较高的降解Aβ沉积的能力。因此，MSCs介导的对小胶质细胞的调控可显着减少Aβ沉积，改善记忆障碍。MSCs直接移植到海马内，还可改善小鼠的认知能力，并通过Wnt信号通路增强海马神经的发生，从而促进内源性修复。MSCs还被证明可以改善新生血管，导致记忆和学习缺陷的恢复。

尽管MSCs具有巨大的潜力和前景，但不可控增殖或分化及其致瘤性、培养时间长、需要辐照和/或其他毒性预处理以获得适当的植入和免疫原性等问题仍然存在。在clinicaltrials.gov网站上，只有10项已注册的临床试验处于招募的早期阶段，其中大部分使用脐带间充质干细胞、脂肪间充质干细胞。

神经干细胞（NSC）

近年来，NSC移植成为AD研究的主线之一。必须指出的是，成人神经发生在两个特定的“神经源性”脑区：(1)位于海马齿状回的颗粒下区，产生新的齿状颗粒细胞；(2)侧脑室心室下区，即在通过吻侧流迁移到嗅球前产生新神经元的区域。侧脑室的心室下区被认为是成年哺乳动物大脑中NSCs的最大来源。成人大脑的神经干细胞在多种环境下移植到海马中是安全有效的，可以改善动物模型中的认知功能、突触连接和神经元存活。

其他研究，结合了神经生长因子(NGF)和脑源性神经营养因子(BDNF)对神经干细胞分化的影响，显示神经干细胞的神经生成率增加，这对于未来的临床应用，特别是在剂量优化方面具有重要意义。此外，神经干细胞还通过抑制胶质细胞和Toll样受体-4介导的炎症通路激活，下调促炎症因子，改善认知功能缺陷，对AD炎症表现出明显的神经保护作用。

NSC 能够通过增加线粒体数量和线粒体蛋白表达来促进线粒体生物发生，从而改善认知结果。这些结果是很重要的，因为线粒体生物能量学的缺陷通常先于AD的发病。然而，应该指出的是，在AD的晚期，NSC未能恢复行为/认知缺陷。

作为一种替代方法，人类NSC经常被用于神经变性动物模型的移植实验。通过免疫荧光和共聚焦显微镜检测，可观察到NSC的植入和存活，成功地改善了环境和位置依赖性学习。有趣的是，认知功能的改善与Aβ或τ病理改变无关，表明可能有其他机制，如突触发生，将参与认知功能的改善。

其他干细胞

由小鼠胚胎干细胞(ESCs)中诱导分化的胆碱能神经元前体细胞(NPCs)，可促进AD大鼠的行为恢复。结果表明，移植后可增加胆碱能神经元数量。其他干细胞来源包括：脐带血细胞(HUCBCs)，脂肪组织源性干细胞(ADSCs)，毛囊干细胞，表皮神经嵴干细胞(epi-ncSCs)等也被应用于AD模型中，取得了良好的效果。

诱导多能干细胞(IPSCs)也可用于神经再生领域，其优势在于：很高的体外扩增能力和适合自体移植，可减少免疫排异。值得一提的是，与ESCs不同，IPSCs来源没有伦理争议。

在过去的十年里，虽然干细胞治疗阿兹海默症已经取得了巨大的进展，但是哪种干细胞才是最好的仍然值得商榷。值得注意的是，MSCs和NSC一起约占所有使用的干细胞试验的75%。

3、临床挑战及作用机制

细胞输注方式是干细胞治疗临床转化成功的一个重要挑战。

如何将干细胞输送到目标脑区的最佳方法有待商榷。截至目前，在公开发表的研究中，有2/3上使用了静脉注射(Iv)途径。然而，似乎不如脑内注射(IC)有效。例如，静脉注射途径成功地降低了血浆Aβ，但未能清除脑内的Aβ斑块。根据AD患者血脑屏障理论，采用静脉注射的方式进行细胞给药，这是一种更容易操作，侵袭性更小的给药方法。

干细胞在人体内的作用机制大概如下：

可以激活小胶质细胞。活化的小胶质细胞通过吞噬Aβ和释放Aβ降解酶来延缓AD的进展。此外，还分泌生长因子和抗炎细胞因子来保护神经。值得一提的是，随着年纪的增大，体内的小胶质细胞效率越来越低，而且如果过度激活，可能会导致进一步的神经元损伤。

可以增加BDNF的分泌。BDNF是一种神经营养因子，被认为是AD认知功能改善的主要原因。NSC可引起海马BDNF水平升高，从而增加突触密度，恢复海马依赖性认知。

细胞外泌体的作用。研究表明，外泌体向邻近的受损细胞运送生物活性物质，诱导免疫调节、血管生成、神经发生和突触形成。外泌体的临床应用仍面临诸多挑战，包括其异质性、分离和生产技术等，需要探讨它们在AD模型中的应用。

4、未来展望

干细胞治疗AD有着很好的应用前景，但仍需解决多方面的实际问题和理论问题。例如，如何将干细胞输送到目标脑区的最佳方法，仍有待商榷。AD具有复杂性，疾病进程中间没有明显的分期，单一的干细胞疗法似乎不太可能有效地治疗AD患者。这是细胞疗法面临的主要障碍之一。

移植后在体内检测它们是其临床应用的一大挑战。追踪他们在体内将允许治疗随访，剂量优化，避免毒性和不必要的细胞相互作用。

主要参考文献：

Kondo T,  etc. Cell Stem Cell 12:487–496，2013

Bae JS,etc. Curr Alzheimer Res 10:524–531,2013

Kim JA, etc. Cell Death Dis 6:e1789 2015

Mahmoudifar N, etc.Mol Biol 1340:53–64. 2015

Rosenholm JM, etc. Small 12:1578–1592,2016

Haitham Salem,Adv Exp Med Biol,2018

来源：闲谈 Immunology   作者：挑食的免疫喵