GSK囊获乙肝创新疗法 有望带来“功能性治愈”乙肝曙光

今日，专注于开发靶向RNA的反义寡核苷酸（ASO）药物的Ionis Pharmaceuticals公司宣布，基于其在研药物IONIS-HBVRx和IONIS-HBV-LRx，在治疗慢性乙肝（CHB）患者的2期临床试验中获得的积极结果，葛兰素史克（GSK）公司将选择获得这两款在研疗法的研发和推广权益。近年来，靶向乙肝病毒基因表达的创新疗法纷纷在临床试验中显示出良好的疗效，它们可能带来“功能性治愈”乙肝的曙光么？

慢性乙肝病毒（HBV）感染是世界上最常见的严重肝脏感染，且极具传染性，在全世界范围内有2亿多名患者。这种病毒通过接触感染者的血液和体液传播，传染性比艾滋病毒还高50到100倍。虽然很多慢性乙肝患者没有明显症状，但是他们仍然会生成高水平的病毒DNA和抗原。长期持续的抗原表达会导致炎症和细胞坏死，从而引发肝硬化和肝癌。

目前对慢性乙肝的标准疗法为口服核苷酸/核苷类似物（nucleotide/nucleoside analogs，NUCs）或干扰素注射。NUCs虽然耐受性很好，但是患者如果停止服药，病毒复制会迅速再度升高，这意味着患者需要一生都服用药物。因此，开发出能够解决疾病根源的创新疗法是患者和研究人员的共同期望和目标。

Ionis反义疗法图示（图片来源：Ionis官方网站）

Ionis公司开发的IONIS-HBVRx和IONIS-HBV-LRx反义寡核苷酸药物使用了配体复合反义技术（LICA），这种技术通过在反义药物上添加特定化学结构或者分子，增强了药物向特定组织的递送能力，高效特异地抑制HBV的复制与表达。IONIS-HBVRx和IONIS-HBV-LRx这两款药物的设计在于降低跟乙肝病毒感染和复制相关的病毒蛋白，包括乙肝表面抗原（HBsAg），该表面抗原在急性和慢性乙肝中均有表达。

根据协议，GSK将负责这两种药物随后的所有研发、监管和推广活动。Ionis公司将获得高达2.62亿美元的里程碑付款和相应的销售分成。

“我们的反义技术瞄准了乙肝的根本原因，有可能为慢性乙肝患者提供一种革新性的药物，”Ionis首席运营官Brett P. Monia先生说：“我们相信GSK在传染病领域的开发和推广专长可以为满足这一高度未竟需求做出巨大贡献。”

关于靶向乙肝病毒基因表达的创新治疗模式

目前，有多家公司使用RNAi或者反义核苷酸疗法，靶向HBV的基因表达过程。HBV难于治愈的主要原因之一，是病毒在进入细胞后会形成共价闭合环状DNA（cccDNA）并且长期存在。现有疗法不能有效地清除cccDNA。

RNAi或反义核苷酸疗法能够靶向cccDNA产生的mRNA，从而降解病毒mRNA，减少病毒复制的可能。近年来制造工艺的进步，让这些疗法的合成和靶向递送变得更为容易。而这些疗法的优势在于，它们对HBV具有很高的特异性，而且能够显着降低血清中的乙肝表面抗原（HBsAg）水平。这是目前聚合酶抑制剂无法达到的效果。

更为重要的是，研究表明这类疗法可能导致病毒cccDNA水平出现显着下降，这一意外结果可能是HBsAg水平降低，导致这些蛋白不能维持免疫抑制功能，促使免疫系统攻击携带HBV cccDNA的细胞而带来的间接效果。

去年四月，Arrowhead Pharmaceuticals公司在2018年国际肝脏大会上发布的临床试验结果表明，该公司开发的RNAi疗法ARC-520，在临床1/2期试验中能够显着降低患者的HBsAg水平，并且引发宿主持久的免疫应答。而维持患者对HBV的长久免疫应答是“功能性治愈”HBV感染的关键。

目前，多项靶向HBV基因表达的创新疗法已经进入2期临床开发阶段，我们期待这类创新治疗模式，能够让人类离“功能性治愈”乙肝越来越近。

参考资料：

[1] Ionis licenses hepatitis B program to GSK, Retrieved August 27, 2019, from https://www.prnewswire.com/news-releases/ionis-licenses-hepatitis-b-program-to-gsk-300907423.html

[2] GSK licenses Ionis' experimental hep B treatments in up to $262M deal， Retrieved August 27, 2019, from https://endpts.com/gsk-licenses-ionis-experimental-hep-b-treatments-in-up-to-262m-deal/

[3] Soriano, (2019). Hot News: Hepatitis B Gene Therapy Coming to Age. AIDS Reviews, Retrieved August 27, 2019, from http://www.aidsreviews.com/resumen.php?id=1431&indice=2018202&u=unp

来源：药明康德