肾癌首创、首仿药谁将抢先上市？

肾细胞癌简称肾癌，是泌尿系统最致命的肿瘤之一。局限性肾癌（早期）超过50%，而30%的肾癌患者在诊断时就已经存在转移，肾癌一旦出现转移（晚期）预后往往很差，5年生存率不足10%。而且与前列腺癌、膀胱癌等不同，其对于放疗与化疗都不敏感，这也成为以往肾细胞癌治疗的最大挑战。

直到2005年以后，以索拉非尼、舒尼替尼为代表的靶向药出现，改变了这一现状，成为肾癌治疗史上的第一个里程碑。十多年来，靶向治疗依旧是晚期肾癌市场主流的治疗方式，舒尼替尼也是国内外指南一致推荐的晚期肾癌一线治疗用药。

2017年BMS联合免疫疗法Opdivo（纳武利尤单抗，o药）+Yervoy（伊匹木单抗）获得美国FDA批准，成为首款用于一线治疗晚期肾细胞癌的联合免疫疗法。而且，相对于标准疗法舒尼替尼，其能够显着提高患者的总体存活率，降低37％的死亡率。成为晚期肾癌治疗的又一个里程碑。

今年，免疫疗法领域又传来了突破性消息。2月12日，辉瑞/默克宣布，FDA已经接受了avelumab+阿昔替尼的上市申请，并授予优先审评资格，预计审批时是2019年6月。同时，默沙东也公布了Keytruda（帕博利珠单抗，k药）+阿昔替尼一线治疗晚期肾细胞癌患者的III期临床研究数据。据3期临床数据显示，2个方案的疗效均显着优于舒尼替尼。

随着晚期肾癌疗法的不断突破和创新，也给国内患者带来了更多的希望。那么目前在国内，有哪些可用于肾细胞癌的治疗方案？已上市药物在国内发展情况如何？有哪些仿制药即将上市？哪些新药正在研发？

已上市：培唑帕尼赶超舒尼替尼，成靶点治疗新星？

国内肾细胞癌主要以靶向治疗为主。已获批进口、上市的相关药物有5个，包括4个抗血管生成的酪氨酸激酶抑制剂：舒尼替尼、索拉非尼、培唑帕尼和阿昔替尼，还有1个mTOR抑制剂：依维莫司。其中，舒尼替尼、索拉非尼、培唑帕尼是肾细胞癌一线治疗用药，而阿西替尼和依维莫司为二线用药。索拉非尼是美国最早获批上市的靶向药物，于2005年获批。随后，舒尼替尼也于2006年在美国获批上市（详情如下图）。

从全球销售额来看，销量最好的是依维莫司，不过在近2年有缓慢下滑，逐渐走向平缓的现象。舒尼替尼销售额在2012年赶超索拉非尼后也有逐渐下滑的迹象。表现最好的是培唑帕尼，从2010年开始一直在缓缓上升，到2015年以后，增幅明显，有赶超舒尼替尼和索拉非尼的趋势。

5个药品从2006年开始进入国内市场，并于2017年和2018年两年纷纷被纳入医保乙类范畴（详情如下图）。

随着先后进入医保，各药物以低价也换来了更多的市场。从5个药物在全国各省的中标情况来看，都有一个很大幅度的提升（详情如下图）。具体从最热中标规格来看，索拉非尼和依维莫司片在2017年纳入医保后，地区数量在2017年就大幅攀升，从几个到十几个。而舒尼替尼、培唑帕尼、阿西替尼是2018年才纳入医保，在2018年中标地区也达到了十几个。

特别是培唑帕尼，刚于2017年在国内上市，就享受到了进入医保的红利，而且从2018年的中标地区来看，培唑帕尼的中标情况比舒尼替尼多2个。

近5年中标地区数量情况

（注：以药品中标最热规格、最大转换比进行统计）

仿制：国内首仿争夺战，正大天晴、豪森、石药…

据药智数据显示，索拉非尼、舒尼替尼、培唑帕尼3个肾细胞癌一线用药的化合物专利即将在2020-2021年过期，而早在2013年以前，石药欧意、江苏豪森、正大天晴、齐鲁等国内知名企业就在开始布局仿制药，随着专利的过期，国内也将迎来仿制药的上市。

其中，最早的是即将在2020年到期的索拉非尼。从国内申报情况来看，索拉非尼有22家企业申报的31条记录，其中29条获批临床。另外，江西山香、重庆药友申报的新4类也在2018年获得受理（详情如下）。从临床情况来看，石药欧意、江西山香、重庆药友3家已完成生物等效性实验。

索拉非尼获批临床及以新分类申报记录

舒尼替尼和培唑帕尼的化合物专利都将在2021年过期。从申报来看，舒尼替尼有11家企业申报的21条仿制记录，16条获批临床。另外，石药欧意、江苏豪森、正大天晴3家企业的4条记录已经按照新3、4类申报，并获得受理（详情如下）。从临床来看，正大天晴、石药欧意已完成人体生物等效性实验。

舒尼替尼获批临床及以新分类申报记录

培唑帕尼虽然2017年才在国内上市，但是包括扬子江、豪森、齐鲁、正大天晴等早就在国内开始了仿制药布局。截止目前，有11家企业申报的14条记录，其中12条已获批临床。

培唑帕尼获批临床记录

在二线治疗药物中，依维莫司片的申报数据较多，共11家企业的31条申报记录，其中18条已获批临床（详情如下图）。另外，需要重点关注的是正大天晴以新4类申报上市的申请已于2018年获受理，预计将在2019年下半年获批，或将成为依维莫司在国内的首个仿制药。

依维莫司片获批临床及以新分类申报记录

同样作为二线治疗药的阿昔替尼，国内申报则不是很顺畅。正大天晴、齐鲁、豪森等7家企业申报的15条报临床记录全部为不批准。但是在药智中国临床试验数据库查到了山东新时代、正大天晴正在进行招募，进行生物等效性临床实验。

在研新药：贝达药业首创靶点药CM082片已进入3期

除了仿制药外，国内还有一批新药正在进行临床试验。其中进口药就包括了Nivolumab（纳武利尤单抗，o药）+伊匹木单抗的联合免疫治疗，其对比安慰剂治疗局限性肾细胞癌在中国的3期临床试验正在招募中。另外，罗氏的Atezolizumab（阿特珠单抗）注射液针对肾细胞癌也在进行3期临床试验。

国产新药包括2个单抗和2个1类化药。其中贝达药业子公司卡南吉医药的1.1类创新药CM082片进展最快。据官方最新消息显示，作为针对VEGFR和PDGFR靶点的多靶点受体酪氨酸激酶（RTKs）抑制剂，CM082不但具有针对VEGFR和PDGFR靶点的明显疗效，同时克服了这一类靶向药常见的高毒副作用，正在进行的临床研究包括CM082与依维莫司联合用于治疗肾透明细胞癌的3期临床试验。

国产新药临床试验记录

来源：药智网