从FDA批准的PD-(L)1类药物适应症看中国肿瘤免疫药物开发进展

截至目前，美国FDA已经批准6款PD-(L)1单抗类肿瘤免疫治疗药物，包括3款PD1单抗和3款PD-L1单抗，并在多个癌种中都取得巨大突破。无论是PD-(L)1类药物单药治疗，还是与传统化疗药物或靶向药物联合使用，亦或是依据精准医学的理念，通过Biomarker筛选可能的获益人群，这三种用药诊疗方式相比传统治疗方式或安慰剂都取得了更好的药效和更佳的安全性，也都得到监管部门及临床专家的广泛认可，进一步推进并巩固了免疫治疗在肿瘤治疗中的坚实地位。中国NMPA自2018年已批准4款PD-(L)1类药物，免疫治疗正如春风一般催动肿瘤临床治疗格局的改变，开启肿瘤治疗新纪元。

FDA批准PD-(L)1类药物总览

Nivolumab（Opdivo）是在2014年全球第一款获批的PD-1类肿瘤免疫治疗药物；也是在同一年，Pembrolizumab（Keytruda）成为美国获批的第一款PD-1类药物。这两款药物自此开启了肿瘤免疫治疗临床开发的激烈角逐，相继拿下一系列早晚期肿瘤适应症，并在2018年先后获得中国监管部门的批准，开启了中国肿瘤免疫治疗元年。

Atezolizumab（Tecentriq）在2016年才获得FDA批准，比前两个药物晚了近两年；Avelumab（Bavencio）和Durvalumab（Imfinzi）则是到2017年第一次获得FDA批准。这三款药物都是以PD-L1为靶点的免疫药物。到2018年，第三款以PD-1为靶点的单抗药物Cemiplimab（Libtayo）获得FDA批准上市。然而，这四个起步较晚的药物在临床开发上都以小适应症获批开始上市，虽然都在加速追赶，但获批适应症数目和速度也明显少于、慢于开发较早的Nivolumab和Pembrolizumab。

图1. FDA批准的PD-(L)1类药物适应症分布情况

适应症分布

在获批的适应症方面，六款PD-(L)1药物中有四款拿到了肺癌适应症，总共在肺癌获批10次。肺癌是当前获批适应症最为集中的癌种，可以说是“兵家必争之地”。其中，Pembrolizumab获得5次适应症批准（含1次加速审批），奠定了Pembrolizumab在晚期非小细胞肺癌一线治疗的坚实地位；Durvalumab在早期非小细胞治疗引起“海啸”；Atezolizumab的豪华组合也让人印象深刻；Nivolumab在小细胞肺癌末线治疗能取得进展也算是欣慰，而其在非小细胞肺癌能否获批一线治疗尚待2019年的最终结论。

除肺癌之外，黑色素瘤获批适应症数目位居第二位，也是Nivolumab和Pembrolizumab最早关注的癌种，总共获批6次，其中Nivolumab还获得在早期黑色素瘤辅助治疗的批准。这两款药物占据了黑色素瘤免疫方面全部获批的适应证，目前其他四款药物在这一癌种都还没有新的进展；而与黑色素瘤不同的是，尿路上皮癌是前五款PD-(L)1药物都有获批的癌种，虽是一小癌种，但苦于一直没有很好的治疗手段，又因其肿瘤突变负荷较高，免疫治疗效果有明显优势，自此在免疫治疗时代开始风起云涌。

此外，在其他癌种中，如淋巴瘤、头颈鳞癌、肾细胞癌、结直肠癌、肝癌、Merkel细胞癌、胃癌、宫颈癌、皮肤鳞状细胞癌、MSI-H实体瘤，几款药物都有相应适应证获批。值得一提的是，第一次不以癌症组织来源、而以Biomarker作为治疗依据的tissue-agnostic审批方式，对肿瘤治疗理念、监管策略毫无疑问地都具有划时代的意义。然而，PD-(L)1类药物在这些癌种的临床开发中进展相对缓慢，是否会有更多PD-(L)1药物陆续获批在这些癌种或新的适应症中，尚需持续关注。

开发策略

PD-(L)1类药物临床开发大多采用单药开发的模式，目前有23次适应证获批按照这一模式，占到获批次数的一半以上。其余有9次借助Biomarker筛选更合适的优势获益人群获批，8次凭借联合用药的方式，而且这两种开发模式，相较于单药模式，有更高频率使用于晚期肿瘤的早线治疗，因其能够筛选到可能获益的优势人群、降低临床开发风险，从而增加药物临床试验成功概率。

Biomarker的使用开始于肿瘤靶向治疗时代，而在免疫治疗时代，以Biomarker筛选获益人群仍然很切合精准医疗的理念。相关的Biomarker以PD-L1蛋白表达水平检测为主要方式，其中Dako平台22C3抗体检测获得四次与Pembrolizumab伴随诊断批准，NSCLC一线治疗使用PD-L1 ≥ 50%这样高表达水平作为cut-off值；其他如尿路上皮癌一线、胃癌、宫颈癌均使用PD-L1 ≥ 1%作为优势人群筛选标准；Ventana平台SP142抗体检测与Atezolizumab在尿路上皮癌一线获批伴随诊断，cut-off值定在≥ 5% IC。另一个受到关注的Biomarker为微卫星不稳定或错配修复基因功能缺陷（MSI-H或dMMR），Pembrolizumab在Tissue-agnostic获批方面做出开拓性贡献，具有划时代的意义；Nivoluamb（+Ipilumab）则仅批准在MSI-H/dMMR晚期结直肠癌治疗。

图2. FDA批准的PD-(L)1类药物Biomarker选择情况

从Combination来看，Nivolumab非常明显地与自家Ipilumab绑定得十分紧密，在黑色素瘤、结直肠癌、肾细胞癌等中均有获批，甚至不惜与自家Nivoluamb单药进行头对头比较。Pembrolizumab在肺癌适应症的开发上更加注重与传统化疗方案进行联合用药，这也两次在非小细胞肺癌临床试验中被证明是一种实用有效的临床开发策略；Atezolizumab则推出了与贝伐单抗及化疗药物联用的双单抗加化疗“豪华方案”。凭借与传统标准治疗联合用药方案，Pembrolizumab和Atezolizumab这两款药物都冲刺到了晚期非小细胞肺癌的一线治疗中，奠定免疫治疗在肺癌一线的地位，而Nivoluamb+Ipilumab双免疫联合并使用TMB作为优势人群筛选，这一治疗方案何时获批尚需进一步关注。

图3. FDA批准的PD-(L)1类药物Combination情况

纵观PD-(L)1临床开发策略，Pembrolizumab凭借PD-L1蛋白表达做为伴随诊断拿下四个适应症，并开拓不区分癌种、而以Biomarker为区分的肿瘤治疗新时代，而且进一步凭借联合标准治疗方案拿下两个NSCLC一线治疗适应症，目前总共已有三个NSCLC一线治疗临床方案获批，可以说是Biomarker策略、Combination策略都用得非常熟练。Nivolumab在Biomarker仍还止步在MSI-H晚期结直肠癌治疗，在其他Biomarker尚无进展，期望其能够在TMB这一Biomarker上有进一步的突破；Nivoluamb+Ipilumab双免疫联合是其主要开发方向，并在多个癌种中有适应症获批，却也在NSCLC一线试验频频受挫，期望后续会有新的突破。Atezolizumab则获批数据尚少，其在Biomarker和Combination两方面都有关注，开发起步虽晚，但也在努力追赶之中。

中国情况与进展分析

目前，中国NMPA已经批准四款PD-1类免疫治疗药物，分别为BMS的Nivolumab、默沙东的Pembrolizumab、君实生物的Toripalimab以及信达生物的Sintilimab。前两者为跨国药企提供，后两者为国内创新药企研发。四款药物在获批适应症略有不同，分别为NSCLC、黑色素瘤、黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤，其中Toripalimab与Pembrolizumab在适应症上一开始就有正面交锋。另外，恒瑞医药的Camrelizumab和百济神州的Tislelizumab也已进入到最后的审批冲刺阶段，且第一个适应症均为霍奇金淋巴瘤。君实生物、信达生物、恒瑞医药、百济神州的四款PD-1药物可以认为是在中国同类PD-1创新药物研发的第一梯队。相较于Nivolumab和Pembrolizumab均给出全球最低价以及慈善赠药计划，Toripalimab也已公布以非常低的价格进入市场，其他各家又会有什么样的市场策略，让我们拭目以待。

图4. 中国NMPA批准的PD-1药物情况

药物获批上市只是药物临床开发里程碑中的一步，后续研发管线中适应症拓展情况更加能够决定药物的生命周期及市场价值。目前中国药物临床试验登记与信息公布平台已公布近200项PD-(L)1类肿瘤免疫药物临床试验信息，且不止于上述六款药物正在进行临床试验，这些管线中的适应症及药物都将进一步开拓肿瘤患者的临床治疗选择。

在这些管线中的临床试验方案设计中，我们仍能够看到上述单药、Biomarker、Combination三种主要的开发策略，其中：

1. 在Biomarker方面，用来筛选优势人群的Biomarker主要集中在PD-L1表达水平检测，这也是目前PD-(L)1类药物最主要的获益提示Biomarker，相应检测产品仍以国外试剂盒为主；在小部分癌种或不区分癌种中出现MSI-H或dMMR检测阳性入组，如Tislelizumab的某一II期晚期实体瘤临床试验，这样的方案能够获批临床试验就已经能看出中国监管部门对tissue-agnostic审批方式的初步认同，相信在不久的将来会有药物按照这一审批方式获批临床应用；TMB仅作为分析Biomarker出现在Nivolumab和Camrelizumab的临床试验设计中，这一Biomarker需要使用二代测序NGS技术进行检测，对NGS技术能够参与到肿瘤免疫治疗时代无疑是一个重要机会。无论哪一种Biomarker，在这一开发策略上都需要检测公司与药企之间更加密切的配合，才能实现更好的获益。

2. 在Combination开发方面，我们能够看到除了国外已经获批的与传统经典化疗方案及抗血管单药联合外，也可以看到Camrelizumab与抗血管小分子抑制剂（Apatinib）的联合，Tislelizumab与DNA损伤修复相关的PARP抑制剂（Pamiparib）的联合治疗方案，这样的联合方案主要是因为国内创新药企同时拥有可以两种、甚至多种可以组合的药物，期望可以在以后可以看到更多优秀的药物组合开发，并取得令人满意的临床试验结果。

功之成，非成于成之日，盖必有所由起。肿瘤免疫领域领先的跨国药企在5年多的时间内，拿到十五六个肿瘤治疗适应症，在整个肿瘤治疗史上也属罕见，中国肿瘤领域创新医药企业是否能够创造同样的奇迹呢？PD-(L)1类药物在中国，无论是在临床开发、药政监管、还是临床应用都仍处于起步阶段，可能需要紧跟国际步伐、又要关注中国肿瘤治疗现状，才能为中国肿瘤患者提供好的治疗选择。这都需要国内相关药企、检测公司、临床专家、监管部门积累更多切身经验以服务好中国的肿瘤患者。现在虽然感觉到了春天的暖意，但也实属早春，春寒依然料峭；然而，春寒虽然料峭，却也让人清醒、催人振奋，相信在各方力量的努力下，中国肿瘤免疫治疗终将迎来繁花似锦的春天。

来源：测序中国    作者：王小可