双特异性抗体开发的中国力量，最受关注的是它们！

双特异性抗体是一个新兴的研发细分领域，被视为是肿瘤治疗的一种新策略，极具前景。在全球，该领域的药物开发非常热门，包括罗氏、辉瑞、安进在内的跨国药企多有布局。近期，国内公司在该研发领域的新进展不断传来。

2019年1月10日，贝达药业宣布与Merus公司达成合作，获得后者一款针对EGFR和c-Met双靶点的双特异性抗体在中国的开发和商业化权益。2018年11月30日，天境生物宣布与TRACON Pharmaceuticals达成合作，共同开发天境生物自主开发的CD73抗体TJD5及一系列双特异性抗体。2018年11月27日，百济神州宣布与Zymeworks公司达成合作，获得后者两款在研HER2靶向双特异性抗体药物在部门国家和地区的开发和商业化的独家授权。除了这些与国际公司的合作项目，国内相关合作消息也频频传出。

双特异性抗体的开发为何热闹非凡，要从其作用机制说起。大家知道，包括热门靶点PD-1/PD-L1在内抗体类药物已成为药物开发的最热门领域，尤其单抗药研发已非常成熟。而双特异性抗体是含有2种特异性抗原结合位点的人工抗体，不同于单抗药的单一靶向性，而是通过结合不同表位，起到特殊的生物学功能，如激发导向性的免疫反应，增强对肿瘤细胞的杀伤功能等。这种特殊抗体的研究被认为对于癌症免疫治疗意义重大。

目前，全球领域共有3款已经获批上市的双特异性抗体。2009年，EMA批准全球首个双抗药物catumaxomab（Removab），治疗恶性腹水。2014年，美国FDA批准安进公司针对CD19和CD3的双抗blinatumomab（Blincyto），治疗复发或难治性B细胞急性淋巴性白血病。2017年11月，FDA批准罗氏旗下基因泰克的emicizumab（Hemlibra），治疗A型血友病。除此之外，全球领域的许多临床试验项目也正在开展过程中。

紧跟国际研发脚步，国内诸多研发公司近年来开始布局这一领域。根据公开信息，我们整理了国内已进入临床阶段的来自6家公司的8款双特异性抗体（不完全统计），进展如下：

1. 岸迈生物：EGFR和c-MET双特异性抗体EMB01

由岸迈生物基于其双特异性抗体平台，开发的针对多种实体瘤适应症的EMB01已于2018年底先后获得美国FDA和中国国家药品监督管理局的IND批准，开始开展临床1/2期的临床研究。EMB01是一款针对EGFR和c-MET两个靶点的具有独特协同机制的双特异性抗体。值得一提的是，岸迈生物创立于2016年，于2017年4月宣布获得2500万美元的A轮融资。公开资料显示，岸迈生物还曾与信达生物达成1.2亿美元的技术合作，后者获得其专有双特异性抗体技术使用权。

2. 信达生物：以VEGF和C3b、C4b为靶点的双特异性抗体IBI302

IBI302是信达生物基于岸迈生物的FIT-Ig平台技术开发的一款双靶点单克隆抗体注射液。IBI302以血管内皮生长因子（VEGF）和C3b、C4b为靶点，同时结合VEGF和补体两个靶点，阻断VEGF信号通路和补体活化，从而抑制病变新生血管生长。目前信达生物正在开发其用于年龄相关性黄斑变性的研究，目前已进入临床1期。

3. 康宁杰瑞：PD-L1–CTLA-4双特异性抗体KN046，及HER2双特异性抗体KN026

2018年10月，康宁杰瑞宣布其全球首创重组人源化PD-L1–CTLA-4双特异性抗体KN046已经在澳大利亚开展1期临床，并获得中国国家药监局的临床批件。几日后，该公司又宣布一款HER2双特异性抗体KN026的临床试验申请已获得美国FDA批准，同时宣布KN026在中国的临床试验已顺利完成了第一例病人的给药。目前康宁杰瑞与肿瘤治疗专家紧密合作，针对HER2过表达的乳腺癌、胃癌和肺癌等患者开展多个临床试验。

4. 武汉友芝友：重组抗HER2和CD3人源化双特异性抗体药物M802，及重组抗体EpCAM和CD3人鼠嵌合双特异性抗体M701

2018年3月，由武汉友芝友生物制药自主开发的“注射用重组抗EpCAM和CD3人鼠嵌合双特异性抗体M701”收到国家药监局颁发的临床批件，批准用于治疗EpCAM阳性肿瘤及其引起的癌性腹水的临床研究。早前，其另一款“注射用重组抗HER2和CD3人源化双特异性抗体M802“品种，用于治疗胃癌及乳腺癌的临床研究也已经获批，正在推进在中国的临床研究。

5. 健能隆医药：CD19和CD3双特异性抗体药A-319

2018年11月，健能隆医药宣布其创新型CD19和CD3双特异性抗体药物A-319获中国国家药监局批准开展用于治疗B细胞恶性肿瘤的1期临床试验。据悉，A-319借助两个功能区分别与B肿瘤细胞表面抗原CD19及T细胞抗原CD3结合，在T细胞和肿瘤细胞之间形成突触，从而激活T细胞并引起肿瘤细胞溶胞而死亡。

6. 中山康方：CTLA-4和PD-1双特异性抗体药AK104

2017年9月，中山康方生物宣布，其自主研发的针对CTLA-4和PD-1的双特异性抗体药物AK104的国际多中心临床试验已经在澳洲启动，用于广谱恶性肿瘤治疗。CTLA-4和PD-1是在肿瘤浸润淋巴T细胞上共表达的免疫检查点蛋白，康方研发的AK104能同时阻断这两个通路。

除了以上几家公司，国内在双特异性抗体领域布局的企业还有很多，大部分项目尚在临床前阶段。根据公开资料，国内还有腾盛博药、正大天晴、安科生物、天境生物、丽珠医药、海正药业、天演药业、康众生物、恒瑞医药、荣昌生物、先声药业、特瑞思、和铂医药、中美华世通、宜明昂科、本康生物、博生吉医药等公司布局其中。

从国内开发的靶点来看，以PD-1/PD-L1、CTLA-4及HER2为靶点的项目居多。如中美华世通围绕PD-1布局的多个双特异性抗体，包括PD-1/CD47，PD-1/IL-10，PD-1/VEGF，CD47/VEGF等；天广实生物的注射用重组抗HER2-D2/D4人源化双功能单克隆抗体MBS301是一款岩藻糖全敲除的双功能抗体，能够同时结合HER2抗原的D2和D4结构域，该款药物于2018年3月获临床受理；康众生物开发的Her2双特异性纳米抗体SV201、CD20双特异性纳米抗体SV202及免疫检查点双特异性纳米抗体SV203均在临床前阶段。此外，不久前百济神州从Zymeworks公司获得的两款双特异性抗体中，ZW25可以同时结合两个非重叠的HER2表位，开发用于治疗胃癌和卵巢癌，目前在美国和加拿大开展1期临床；ZW49是一种新型双特异性抗体-药物偶联物（ADC），靶向两个非重叠的HER2表位，早前已在美国提交IND。

从中国的临床申报情况来看，双特异性抗体领域尚处于快速发展的初期，从临床到真正上市还有相当长的路要走。据了解，双特异性抗体的研发颇有门槛，尤其在产业化方面目前尚存挑战。希望在这些研发企业的不断努力下，相关临床研究能够顺利开展，产品能够早日上市，让新科学能够真正用于疾病治疗，惠及到患者。

来源：药明康德

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