除了肿瘤免疫与替尼类，肿瘤信号通路靶点研发线也吸睛！

全球热门的抗肿瘤药物研发靶点，除了以PD-1/L1和CAR-T为代表的肿瘤免疫治疗领域靶点，以及颇为成熟的酪氨酸激酶抑制剂，还有一类活跃的靶点类别——肿瘤信号通路抑制剂。

肿瘤信号通路抑制剂，是针对与肿瘤发生和发展相关的信号通路异常的一类靶点，目前研究较为活跃的包括Raf/MEK/ERK、PI3K/Akt/mTOR和HGF/C-MET等。

Raf/MEK/ERK抑制剂：

期待黑色素瘤外的突破

作为第一个被发现的致癌基因，RAS早在1982年就从人膀胱癌细胞中被发现，此后如何抑制RAS基因的表达成为了抗肿瘤药物研究的热点。

RAF/MEK/ERK是目前针对RAS下游信号通路最主要的研究靶点。通过对RAF激酶、MEK激酶或ERK激酶的抑制，都有可能达到下调RAS表达的作用。

BRAF抑制剂和MEK1/2抑制剂是目前比较成熟的两个类别，2011年Vemurafenib作为BRAF抑制剂获批上市，其针对BRAF V600E突变的晚期黑色素瘤的应答率超过50%。作为首个上市的MEK1/2抑制剂，Trametinib也主要用于黑色素瘤，该药被批准联合BRAF抑制剂Dabrafenib治疗黑色素瘤。

Raf/MEK/ERK抑制剂无疑极大地改变了黑色素瘤的治疗水平，不过黑色素瘤同样是PD-1的重点，鉴于PD-1的竞争，市场规模有限的黑色素瘤前景有限。除了黑色素瘤，肺癌也是一个未来的机会，诺华的Dabrafenib获得了FDA的突破性疗法认定用于BRAFV600E突变NSCLC。

目前处于Ⅱ期以上研究阶段的Raf/MEK/ERK抑制剂还有9个，其中Array和Pierre Fabre联合开发的Encorafenib和Binimetinib均已进入审批阶段，Ⅲ期临床研究显示两个药物联合治疗黑色素瘤的效果显着优于Vemurafenib，其中使用Vemurafenib患者的中位PFS为7.3个月，联用组为14.9个月，此外针对结直肠癌的研究也已进入Ⅲ期。另一个值得关注的药物是BioMed的Ulixertinib，该药是目前研发进展最快的针对ERK1/2信号通路的新型靶向药，对RAS突变的结直肠癌、非小细胞肺癌、黑色素瘤都有可能有效。

中国功夫

国内Raf/MEK/ERK抑制剂中，苏州泽瓂的多纳非尼目前已进入Ⅲ期临床，该药是多靶点抑制剂，对BRAF抑制的同时也作用于PDGF和VEGF，尤其是肝癌的治疗值得期待。百济神州的Lifirafenib也是一个不错的在研品种，该药可以双重阻断BRAF和EGFR，因此在肺癌领域可能有一些突破。

PI3K/Akt/mTOR抑制剂：

研发最为活跃的肿瘤信号通路

RAS基因的下游信号通路主要有两个：一是前面所说的RAF/MEK/ERK，另一个就是PI3K/Akt/mTOR（该信号通路由PI3K、Akt和mTOR这3个激酶组成）。PI3K（phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase，磷脂酰肌醇-3-激酶）下游的信号通路是Akt（丝氨酸/苏氨酸激酶），而Akt下游最重要的信号通路则是雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）。PI3K/Akt/mTOR可以激活RAS基因，更为重要的是，3个激酶尤其是mTOR与肿瘤细胞生殖和凋亡的因素关系密切，并且参与T细胞表达，调节抗肿瘤免疫反应，因此PI3K/Akt/mTOR成为抗肿瘤治疗的最重要靶点之一。

mTOR抑制剂是最早受到关注的类别，2007年首个该类药物辉瑞的Temsirolimus获批治疗肾癌。而2009年获批的Everolimus在乳腺癌治疗中有较高地位，该药是激素阳性乳腺癌的一线用药。吉利德的Idelalisib是首个上市的PI3K药物，该药选择性拮抗PI3Kδ。由于PI3Kδ仅分布于白细胞，故临床适用于多种血液系统肿瘤。2017年拜耳的Copanlisib获得了FDA的批准，该药选择性拮抗PI3Kα/δ，有证据表明在对PI3Kδ抑制剂耐药的淋巴瘤PI3Kα存在高表达，因此双重抑制有助于解决耐药。针对难治性成人滤泡性淋巴瘤的Ⅲ期临床研究显示，Copanlisib的总体缓解率为59%，其中14.4%为完全缓解。

除了已上市品种，目前还有27个PI3K/Akt/mTOR抑制剂处于临床Ⅱ期以上阶段，从数量来看，PI3K/Akt/mTOR抑制剂已成为研发最为活跃的肿瘤信号通路。在研品种中，Verastem的PI3Kδ和PI3Kγ的双重抑制剂Duvelisib进度最快，已完成的Ⅲ期临床研究结果显示，相比于Ofatumumab，Duvelisib对17p缺失的CLL疗效更为显着。研究发现PI3Kα与ER阳性乳腺癌有关，作为PI3Kα高选择性抑制剂，Alpelisib和Taselisib均进入Ⅲ期临床，另一个品种Umbralisib针对PI3Kδ，目前针对CLL的Ⅲ期临床正在开展。

虽然PI3K抑制剂和mTOR抑制剂研发活跃，但都存在问题：单靶点PI3K抑制剂的适用范围较窄，并容易发生耐药；而mTOR抑制剂则可能诱导Akt水平提升，降低治疗效果。因此，临床也期待一些新的机制药物。

PI3K/mTOR双重抑制剂就可以有效降低耐药和Akt被激活，故在血液系统肿瘤和乳腺癌都有较好的前景，目前处于Ⅱ期临床的该类药物包括SF-1126、Sonolisib和Bimiralisib。另一类在研药物是Akt抑制剂，阿斯利康的Akt抑制剂Capivasertib可以用于多种实体瘤，此外PI3K/Akt的双重抑制剂Perifosine也进入了Ⅱ期临床。正在开展临床研究的Asana公司的ASN-003是选择性的BRAF和PI3K抑制剂，由于BRAF和PI3K是RAS基因下游信号传导的重要节点，故该药对BRAF抑制剂耐药的癌细胞中有较好的杀伤效果。

中国功夫

PI3K/Akt/mTOR抑制剂国内研究还相对落后，目前仅有之前提到的Theliatinib和德琪医药参与研发的mTOR抑制剂CC-223进入了Ⅱ期临床研究阶段，其余几个品种尚处于临床Ⅰ期。

HGF/C-MET抑制剂：

期待单靶点抑制剂

HGF（hepatocyte growth factor，肝细胞生长因子）是一种血小板衍生物，最早发现于切除了部分肝脏的血小板。HGF可以激活其受体C-MET产生一系列生理作用，不过该信号通路一旦异常增加，则会导致肿瘤细胞分化、繁殖加快。

克唑替尼是第一个获批的HGFR抑制剂，该药除了拮抗ALK，同时还对HGFR有较高的亲和力，针对HGFR突变的晚期NSCLC的临床研究结果显示，克唑替尼治疗缓解率为44%，疾病控制率为94%。

2013年，Exelixis公司原研的Cabozantinib S-malate也获得批准，该药针对包括C-MET和VEGF在内的多个靶点，对晚期肾癌的研究显示总生存期达到21个月，显着高于对照组。

目前处于Ⅱ期以上研究阶段的HGFR类药物共有13个，研发非常活跃，其中多数属于对HGFR靶向更高的单靶点抑制剂。相比于多靶点药物，单靶点药物的拮抗作用更强，同时耐受性更为良好。

和黄原研、阿斯利康参与研究的Savolitinib值得关注。作为单靶点HGFR抑制剂，该药联合EGFR类药物可以更好地改善NSCLC患者的预后，此外针对C-MET阳性的肾细胞癌的Ⅲ期临床也已经启动。

在Ⅱ期阶段的品种中，诺华的Capmatinib对EGFR再次突变导致耐药的NSCLC有一定价值，礼来和信达生物共同开发的Emibetuzumab等产品也值得期待。

中国功夫

国内HGFR的研发火热，除了前面提及的进入Ⅲ期临床的Savolitinib（和黄+阿斯利康），以及进入Ⅱ期临床的Emibetuzumab（礼来+信达生物）和广药的HQP-8361之外，还有一个长长的拥有临床前或临床I期在研品种的国内企业名单，包括正大天晴、先声、贝达、上海再新、绿谷、豪森和东阳光等。然而，过多的临床前或临床Ⅰ期药物也带来了“过热”的隐患。

来源：医药经济报   作者：樊平