新基多发性硬皮症药物S1P1拮抗剂Ozanimod上市受挫

昨天新基宣布其多发性硬皮症药物S1P1拮抗剂Ozanimod的上市申请遭遇挫折，收到FDA的拒绝提交（refusal to file， RTF）信件。FDA说经过初步审查这个NDA申请的临床前和临床药理部分存在空白，无法支持FDA的全面受理。这是继去年反义RNA药物mongersen失败、银屑病药物Otezla销售乏力后新基第三次受到重创。专家估计如果Ozanimod上市峰值销售可达40-60亿美元，是新基产品线中最重要资产。受此消息影响新基今天股票下滑9%。

据专家称这种RTF并不常见、尤其是对于新基这种大企业，但也有人指出即使基因泰克这种肿瘤顶级高手也曾在ADC药物Kadcyla的申请收到RTF，Erbitux也曾受到RTF处理。一般药物上市申请被拒厂家会收到CRL，但据说FDA重视的产品会提前发个RTF，给厂家一个尽快补充材料的机会。很少有人认为Ozanimod不会上市，但这个RTF肯定会延迟这个重要产品在美国上市、或许会间接影响其欧洲上市。虽然新基说FDA没有要求再做一个注册试验，但并不能排除FDA要求新基再做其它小型临床试验，这会进一步延迟上市。去年几次考验中新基的表现已经令人担忧，Ozanimod作为新基近期最重要的产品出现这种低级错误更令投资者担心其执行力。这如同关键比赛中射飞点球，虽然可能是意外但更可能是训练水平不够、训练方法不得当，这些缺陷还会以其它形式出现。

Ozanimod原来是由Receptos开发，2015年被新基以72亿美元收购。除了MS，ozanimod还在其它免疫疾病的临床开发中，但目前看MS将是销售的主要来源。去年ozanimod在一个叫做SUNBEAM的三期临床试验中比百健的beta干扰素（商品名Avonex）显着降低多发性硬化症患者的复发频率，达到试验一级终点。Ozanimod也比Avonex减少新病灶的出现，这也是一个关键的二级终点。但去年ozanimod的第二个三期临床试验虽然比标准疗法显着降低复发率，但没有减缓疾病恶化速度，所以这个产品的价值并非所有人都看好。诺华的首创药物Fingolimod专利即将到期、仿制药即将出现，对区分有限的ozanimod是个威胁，这次延迟上市显然是雪上加霜。梯瓦的类似药物Laquinimod三期失败虽然竞争减少但也影响免疫调节剂在MS治疗中的信誉。MS最近几年变得异常拥挤，尤其是罗氏CD20抗体ocrelizumab （商品名Ocrevus）获得复发性（RRMS）和原发进展性（PPMS）两个标签，是个强劲竞争者。在RRMS这个复杂市场的残酷竞争中新基犯下如此错误估计是追悔莫及。

但是延迟一年（分析家估计）上市值多少钱？今天新基股票下滑9%，市值蒸发60亿。新基买这个产品花了72亿，虽然又投入了三期临床但延迟一年上市就值60亿？去年mongersen失败当天新基市值损失百亿以上，而mongersen的收购价只有7亿，这种赔一罚十的市场多少有点缺少理智。过去2-3年大型生物技术公司如百健、吉利德、再生元都经历股票大幅下滑（中值下滑幅度为45%），所以新基也不是极端个例。这虽然和生物技术股的周期有关，2015年达到峰值后所有公司、无论大小都有大幅度下滑，但也说明大型企业长期持续发现颠覆性药物的艰难。有道是做一件好事不难、难的是一辈子做好事，同样做出一个好药比持续做出多个好药要容易很多。除非你想上市一个大药后就金盆洗手，否则仅仅为了维持连续发现新药的能力就需要大量投入和对很多风险的回避。大公司表面上看的创新不足和这个压力直接相关。

来源：美中药源   作者：路人丙