UCART123临床试验迎来首名罕见白血病患者，通用型CAR-T疗法将在恶性血液肿瘤领域大放异彩_医药

2017

08/22

14:42

医麦客（微信号 emedclub_com）

作者：小博

医药

近日，Cellectis宣布，其通用型CAR-T疗法UCART123已经对首名母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤(BPDCN)患者进行了治疗。

众所周知，传统的CAR-T疗法是通过从患者体内提取T细胞，然后进行工程化插入嵌合抗原受体CAR，从而使得T细胞能够特异性识别癌细胞。最后将经过基因修饰的T细胞回输到患者体内，已达到治疗癌症的目的。

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Cellectis公司的通用CAR-T疗法

但现如今，完全个性化的治疗方式似乎已经满足不了广大患者的需求了，将CAR-T疗法变成一种规模化的治疗方式，才是研究人员的终极目标，于是通用型CAR-T应运而生。

相比较传统的CAR-T疗法，通用型CAR-T疗法可以以工业级的标准进行提前制备，并且不受患者自身T细胞质量的影响。而拥有此项技术的公司代表就要数CAR-T领域的法国贵族Cellectis了。

UCART19（图片来源 labiotech.eu）

Cellectis的技术特点是通过TALEN基因编辑技术，对健康捐赠者的T细胞进行基因编辑，敲除TCR-α链的表达，以降低或者消除异体细胞输注引起的异体排斥作用而只发挥抗肿瘤作用。

目前Cellectis在研的UCART系列包括UCARTCS1、UCART38、UCART22、UCART19和UCART123，已经相继进入了临床前研究以及临床试验阶段。其中进展最快的为UCART19和UCART123，都处在I期临床。

UCART19

UCART19是Cellectis使用TALEN基因编辑技术开发的异体CAR-T细胞候选药物，针对的是恶性血液瘤细胞表面表达的CD-19抗原，UCART19最初开发是用作急性淋巴细胞白血病(ALL)的治疗药物。

左一：一岁的Layla （图片来源 Great Ormond Street Hospital）

2015年11月，在Cellectis的UCAR-T细胞株成功挽救了身患白血病的1岁小姑娘Layla的生命之后，一时间引发了社会的极大关注。Cellectis股价当天上涨超过20%。UCART19也立刻遭到了哄抢，而法国的Servier(施维雅)公司则是近水楼台先得月，一举从Cellectis获得了UCART19的全球独家开发权利。

随即又与辉瑞达成了合作，辉瑞获得UCART19在美国的独家开发及商业权利，施维雅保留UCART19在全球其他国家的商业开发权利。

2015年底，Cellectis成功完成UCART19在GMP条件下的生产，为该产品的未来工业化大规模生产奠定了基础。施维雅资助的I期、开放标签、剂量递增CALM研究也于2016年8月在英国启动，主要是在CD-19阳性的复发或难治性B细胞ALL患者中考察UCART19的安全性、耐受性以及抗癌活性。

2017年2月1日，施维雅与辉瑞向FDA提交了IND申请，在IND获批之后，CALM的扩大研究可以在多家美国中心进行，包括全球著名的MD·安德森癌症中心。

2017年3月9日，Cellectis、施维雅以及辉瑞公司联合宣布，FDA已经同意异体CAR-T疗法UCART19在复发或难治性急性淋巴细胞白血病患者中(ALL)开展临床研究的新药研究申请(IND)。随后将在美国开展UCART19临床试验，以评估UCART19在急性淋巴细胞白血病(ALL)和B细胞恶性肿瘤上的疗效。

UCART123

UCART123作为该公司另一种在研的细胞疗法，同样是利用TALEN技术，对T细胞进行基因编辑，使之特异性识别CD123抗原。而此类抗原在急性骨髓性白血病（AML）细胞与急浆样树突状细胞瘤（BPDCN）细胞上高度表达。

因此，UCART123的临床试验也分为两部分。其中针对急性骨髓性白血病(AML)的试验将由威尔康乃尔医学院(Weill Cornell)临床与转化白血病项目负责人Gail Roboz博士负责，针对急浆样树突状细胞瘤(BPDCN)的试验将由MD安德森癌症中心负责。另外，值得注意的是，这两种疾病往往都在骨髓中发病，并且能在短期内威胁到患者的生命。

2017年2月6日，Cellectis宣布其研究开发的通用型CAR-T疗法UCART123获得了美国FDA研究型新药(IND)一期临床试验批准，这是FDA批准的全球首个以CD123为靶点的同种异体方法的CAR-T临床试验。

Gail Roboz博士-AML（图片来源 cornellleukemia）

2017年6月27日，Cellectis宣布针对AML(急性骨髓性白血病)的I期临床研究中首次人体施用了其在研通用型CAR-T细胞产品UCART123。本次临床试验旨在评估UCART123对于AML患者的疗效与安全性。同时，这一举措也标志着历史上第一个靶向CD123的同种异体、即用型的CAR-T细胞候选产品进入了临床阶段。

Naveen Pemmaraju博士-BPDCN（图片来源 mdanderson）

2017年8月17日， Cellectis宣布，其通用型CAR-T疗法UCART123已经对首名母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤(BPDCN)患者进行了治疗。在这项临床试验中，Cellectis公司计划评估UCART123在治疗患有复发性、难治性的BPDCN患者,在一线条件下的安全性和有效性。

目前，UCART123的两部分临床试验都已经开始了。对此，Cellectis的首席医学官，Loan Hoang-Sayag博士表示：“以CD123为靶点的通用型CAR-T项目大大丰富了公司现有的知识与数据，这将使得我们更好地利用异基因CAR-T细胞编辑平台。与此同时，我们希望UCART123的临床试验能够顺利进展，成功治疗恶性髓系白血病。”

Loan Hoang-Sayag博士（图片来源 Cellectis）

令人惊喜的是，通用CAR-T细胞疗法已经证明了异体CAR-T细胞药剂量产化的可能性，而免疫大牛Gemma K. Alderton教授也曾在Nature reviews cancer在线发表文章，力挺通用型CAR-T的临床应用。可想而知，未来的CAR-T疗法可以免除提取患者细胞、进行基因改造的繁杂程序，治疗效率有望大幅提升。

而且也使大家更加坚信CAR-T疗法的广泛适用范围，原本认为不适宜CAR-T治疗的患者群也有可能相继被攻破。如果UCART的后续临床试验证明其安全有效，那么定将解决细胞药物工业化难题，从而做到真正的“off-the-shelf”。相信Cellectis公司凭借着传统的CAR-T疗法无法比拟的优势一定会后来居上，毕竟其在规模化生产和商业前景方面更胜一筹。

关于AML

急性骨髓性白血病(AML)，是一种严重的造血干细胞肿瘤，主要表现为白血病母细胞在骨髓、血液或其他组织中不受控制地大量增殖。而这些细胞通常会扰乱正常的造血功能，迅速导致骨髓功能衰竭。在美国，每年大约有19950名AML新增患者，每年死于AML的患者约为10430人。虽然年轻的AML患者接受化疗的CR高达80%，但大多数患者仍会复发，最终死于疾病进展。

关于BPDCN

母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤(BPDCN)，是一种罕见、侵入性的恶性血液肿瘤，病发于浆细胞状树突细胞前体，属于急性白血病。这种骨髓疾病通常也会影响皮肤和淋巴结，大多数情况下，BPDCN呈现的是淋巴瘤和白血病的特征。由于其罕见性，人们最近才认识到BPDCN是一个不同的临床病理实体。目前，几乎没有关于BPDCN的数据，也没有既定的治疗方法。尽管采用治疗急性白血病或淋巴瘤的联合化疗方案，可以达到暂时的缓解，但大多数患者会复发并且产生抗药性。