长文讲述默沙东重磅药物PD-1单抗Keytruda的幕后故事

论热度，估计在制药行业谁也比不上肿瘤免疫疗法，吸引了无数注意力，当然还有资金。该疗法机理简单来讲就是让机体免疫系统完成本职工作--消灭肿瘤细胞。

在今年肿瘤临床专业会议American Society of Clinical Oncology（ASCO）上，默沙东（Merck）的重磅药pembrolizumab或称pembro （商品名：Keytruda）抢尽了风头。Keytruda是一种人源单克隆抗体，可以抑制T-细胞“罢工”的开关，目前在研临床项目超过500个，其中包括超过300个药物联用项目，申请10项适应症，并且还在探索新的适应症。

Keytruda的成功其实也成就了背后的研究者--默沙东副总兼实验负责人Roger Perlmutter。Roger早年一直在高校工作，自1979年从华盛顿大学获得博士学位后，便开始了研究生涯，1981年加入加州理工学院，1984年回到华盛顿大学，在医学生物部门任职，1989年，创建了免疫学部门，开始着手研究酪氨酸激酶信号在淋巴细胞和免疫当中的作用，一直到1997年加入默沙东。

回头看，Keytruda的成功应该算是必然中的偶然，必然的是人类迟早会发现免疫在肿瘤领域的应用，偶然的就是Keytruda。起初，研究者们只是希望能够在对抗自身免疫疾病方面有所突破，试图寻找降低免疫应答的方法，所以PD-1/L1并没有得到应有的重视。2009年，项目组并入默沙东，可该项目依然没有得到关注，以很低的优先级别被排除在许可名单之外，直到竞争公司百时美施贵宝（Bristol-Myers Squibb）在同领域取得了很好的初步成果之后，该项目才重回到人们视野之内。

2010年，在FDA的协助以及Peter Kim的带领下，药物的临床前研究取得飞速的进展。很快项目便走到了临床试验阶段，而对临床试验的方法的争论也曾一度令项目止步不前，有人建议使用伴随诊断（Companion diagnostic program）进行临床试验，不但遭到董事会的反对，而且在2013年之后进入项目组的新成员也不赞同这种做法，致使项目备受质疑。

伴随诊断通过使用体外检测设备，可排除遗传因素的影响，校正临床试验结果，其实是提高了试验的安全性和有效性，通过有原则的对病人进行筛选，可以确定哪些病人获益最大。

借助伴随诊断严格选择病人样本（将临床试验资源投入到30%可能产生应答的患者身上），默沙东顺利的使得Keytruda成为治疗肺癌的一线用药，而其竞争对手BMS却因未能对病人样本严格把关而痛失一线用药地位。在大多人的印象里，药物研发应该是由实验室研究到临床研究的直线式链接，其实事实情况要更加复杂，整个过程呈螺旋式上升，不确定性和未知常伴左右，以及不可或缺的运气，但就Keytruda取得的成功来看，更多的是依靠人的努力，内部支持者对项目的积极推动作用，实施者对项目的支持。

意外--PD-1抑制剂单克隆抗体的发现

1990年GregCarven在MIT获得化学学位之后，第一个项目就是获得Class II MHC 分子 HLA-DR1的结晶结构，这是一种细胞表面有关免疫重识别的分子。经过几年紧张的工作，Greg Carven的工作内容被斯洛文尼亚的课题组捷足先登，抢先发表，无奈Greg只好将注意力转向使用单抗作为分子探针对HLA-DR1的精细结构进行探究。

之后Greg就职于荷兰化工业巨头Akzonobel Chemicals的健康产业部门Organon，该部门当时只有20人，主要职责就是通过对单克隆抗体的研究，以试图发现新的疾病治疗手段。

Greg的任务是寻找与细胞表面蛋白PD-1的结合的单克隆抗体，可以抑制T-细胞的活动，达到治疗自身免疫疾病的目的，这一项目启动于2003年，但最初的目的其实与肿瘤毫无关联。

而实验结果也不在预期之内，Greg Carven所发现的分子作为PD-1激动剂效果不佳，反而有非常明显的拮抗剂作用。面对这样的结果，团队也是束手无策。当时全球范围内对免疫肿瘤疗法持怀疑态度的人不在少数，并且实验结果也令团队进退维谷，其响应率非常低，但是非常持久。随着实验的不断推进，公司管理层对PD-1在肿瘤领域应用的信心也在与日俱增，最终管理层决定将赌注压在免疫肿瘤上。

易主与收购

项目组的下一步工作就是可行性验证，作为一款人源高效，高选择性单克隆抗体，pembro是有成为一类新药的潜质的。不幸的是，Organon在2007年被先灵（Schering）收购，据报道称，整个项目组被安插在先灵的2期临床线上。

“没人认为这样项目是具有极大价值的，因为从来没有通过免疫途径治疗肿瘤的先例”一位研究者说到，因此，pembro又被束之高阁。尽管如此，研究组依然冲破重重困难，争取到了证明课题具有实用性的机会，令人欣慰的是，随后的实验结果给管理层足够的信心和理由支持pembro，项目终于走到了临床阶段。

之后，管理层变动又使得项目的前途变得扑朔迷离。2009年，项目组所在公司先灵又被默沙东收购，理所当然的，该项目又被列为低优先级，公司以项目前景不佳为由要求停止相关研究工作。但是研究组不死心，将工作转为地下，通过各种项目掩盖真实的研究目的，包括挂靠于肿瘤项目，抗病毒项目，疫苗项目等等，但公司最终还是发现了他们的小伎俩，并彻底中止相关研究。

时间到了2010年，这一年可谓峰回路转，首先是默沙东的竞争对手百时美施贵宝在新英格兰医学（New England Journal of Medicine （NEJM））杂志上发表了关于T-细胞表面分子CTLA4抑制剂ipilimumab （Yervoy）在难治转移性黑色素瘤临床3期实验的研究报告，表明了检查点抑制剂（checkpoint inhibitor）在治疗肿瘤方面的应用潜力，此外百时美施贵宝尚处于研究初期的PD-1抑制剂nivolumab，或称 nivo （商品名： Opdivo）开始进入人们的视线，使得默沙东管理开始从新审视PD1的应用潜力。

默沙东在2010年年中重新启动了项目，并要求年底之前给予定性评价，然后在2011年年初将项目推向临床。Pembro不同于默沙东以往的项目，自从新启动之时，时间就不是他们的盟友，据默沙东的研究组当时估算，其竞争对手百时美施贵宝应该在2006年就已经提出了临床研究申请（IND），面对这样的危机和挑战，默沙东却采取了特殊措施，并得益于好的时机。

Pembro的I期临床与其他临床研究别无二异，对用药剂量的研究，考察对晚期患者的安全性和耐受性，以及一些有效性实验，典型的I期流程。I期结果反馈显示，对PD-1相应的癌症患者的实验结果特别理想，于是默沙东将实验范围锁定在黑素瘤上。实验结果令人震惊，首批7名受试者中有6人显示客观相应。“我意识到这可能是幸运，但也可能是因为pembro确实与众不同，因为其他免疫疗法的响应率仅为10-15%”来自UCLA的Antoni Ribas说到，Ribas是这项实验的关键人物。

Ribas在经历了Pembro项目临床试验后，意识到项目本身的价值，并努力游说领导层，敦促他们不要忽视该项目的价值，并强调现阶段受试者数目依然过少，最终默沙东同意了Ribas的建议，将转移性黑色素瘤受试者人数扩大到655人，此外，肺癌方面也进行同样规模的I期试验，这成为肿瘤临床史上最大规模的I期临床试验。

默沙东将关注点放在黑色素瘤上应该是基于科学和商业两方面的考虑。首先，作为百时美施贵宝的靶向CTLA4检查点抑制剂已经被证明存在一定的响应，说明Pembro也有这样的潜力（虽然靶点不相同）。商业运作方面，由于默沙东2010年才开始临床试验，通常药物有效性试验需要与空白组和对照组进行对比而得出结论，这是耗时很长的过程，因此最担心的是竞争对手已经在时间上远远的甩开他们，若想扳回一城只有将重点放在黑色素瘤上，如果可以在临床试验上证明Pembro的治疗效果优于已知疗法（包括ipilimumab），那么Pembro就可以申请无需对照组的单组临床试验（single-arm clinical trial），并加快申请速度。

灵活的政策--FDA政策和临床策略

默沙东非临床安全负责人Joseph DeGeorge，在出席2012年在日本召开的安全性会议时从FDA同事那里得知，FDA正准备出台一项新政策，名为突破性疗法（breakthrough designation （BTD）），为了加速针对治疗空白领域的药物上市而设立的特别通道，并且当时突破性疗法并没有严格的时间表，因此这项政策的灵活性是很高的，这一政策从根本上改变了FDA与制药企业的关系。

鉴于Pembro在晚期黑色素瘤初期研究所取得的亮眼成果，默沙东于2013年1月申请，并很快获得突破性疗法地位，但是默沙东并没有对外公布这一消息，原因是害怕潜在竞争对手也通过这一政策获得加速上市。

据默沙东内部人员透露，突破性疗法的另一个好处是，它确实对默沙东传统保守思想造成了一定程度的冲击，同时使默沙东跳出了原有的线性研发思维模式，以更灵活的策略应对更多的挑战。

在晚期黑色素瘤上取得了较好的效果之后，默沙东又启动了针对非小细胞肺癌的临床研究项目，且以二线药物为主要目标。

但在当时，默沙东并不是一家以肿瘤药物见长的公司，公司现有的肿瘤临床团队无法满足发展需求。Martin Huber作为默沙东药物警戒部门负责人，在肿瘤领域有丰富的实战经验，对该项目的价值持肯定态度，在此时临危受命，负责pembro在非小细胞肺癌的临床项目。

当默沙东开始该肿瘤项目时已经落后百时美施贵宝几年，而唯一能够获得快速审批的机会是在二线治疗中表现出超高的反应率，生物标记物（biomarker）在此时发挥了巨大作用。

默沙东会使用生物标记物确实不足为奇，Peter Kim在任默沙东时就已经认识到生物标记物的高效性。生物标记物可以帮助区分病人群体，确定哪些病人会对药物有响应。默沙东选择PD-L1分子作为标记物，一个在肿瘤细胞表面高度表达的分子，可以帮助研究者更高效的筛选患者。

但是使用生物标记物对患者进行筛选也令人担忧，特别是在考虑到商业、科学和人文问题之后。通常，作为一家企业，也尽量避免使用生物标记物，因为企业更愿意其产品面向广泛人群，而不是含有某些特定属性的亚群，同样医生在开具处方之前也不希望等待生物标记物检查结果，因为这样做麻烦，但是使用生物标记物确实在临床研究中取得了很好的效果。

此外，生物标记物也饱受质疑，人们怀疑其准确性，如果生物标记测试显示患者呈阴，而其实是假阴性，那么患者就可能错过有效的治疗。

之后Roger Perlmutter作为新任研究负责人代替了Peter Kim，而Roger Perlmutter之前在安进的一些同事也加入了他的团队，Perlmutter最开始对生物标记物在临床中的应用持怀疑态度，PD-L1是PD-1天然的配体，药物与PD-1结合可能非常高效，此外PD-L1可能本身就是局部炎症的替代标记物，但是通过一系列内部讨论，Perlmutter最后承认，生物标记物最开始的应用确实是基于科学性考虑，而非商业性考虑，最终Perlmutter认同并支持在非小细胞肺癌临床试验中使用生物标记物。

虽然生物标记物的使用是对是错的争论一直不断，但默沙东确实在膀胱癌，三阴性乳腺癌，胃癌的临床研究上取得了较好的结果（最近公布的头颈癌Ⅲ期实验结果不佳），同时，关于扩大适应症的研究也在进行。

整个项目在启动阶段得力于Kim的努力，通过使用生物标记物加快了试验速度，也提高了效率，Perlmutter的主要贡献是重新认定了项目的价值，并集中默沙东之全力对其进行研究。Perlmutter曾说过“我不想5年后从别人手里花高价把这个药买过来”。

但Perlmutter更大的贡献是不只意识到项目本身的价值，而是看到与其他项目联用的价值，Perlmutter说道“若你认定项目的价值，就把你的职业生涯押在上面”。

巴斯德曾经说过：机会只垂青有准备的头脑。这句话用在默沙东pembro研究团队上确实非常合适，原因是项目负责人接到了霍普金斯大学的癌症研究者Bert Vogelstein的电话，并得到了许多指导和帮助。

Vogelstein在霍普金斯的同事SuzanneTopalian总结了百时美施贵宝PD1抑制剂的临床研究经验。第一，黑色素瘤和非小细胞肺癌似乎比其他癌症更易产生响应。第二，虽然很少有结直肠癌（CRC）患者有响应，但观察到的CRC反应异常持久。于是Vogelstein提出了假设，黑色素瘤和非小细胞肺癌细胞的基因或许比其他癌症基因有更多的突变。高突变的癌细胞拥有更容易被识别的新抗原（mutation-associated neoantigens），使得T-细胞更容易产生响应。

Vogelstein还推测患有CRC的患者可能还伴随着与错配修复缺陷相关的癌症，这同样会导致高突变，如果去检查对PD-1响应的CRC患者，必然能够检测到错配修复的分子信号，实验结果也证实了这一假设。

Vogelstein本来是想将这样的研究成果发表于医学杂志的，可是被拒。于是Vogelstein拿起电话联系默沙东，告诉默沙东经费由霍普金斯支付，你只要做出这个药物就行。于是Vogelstein的假设被证明是正确的，2017年5月，FDA首次批准Keytruda治疗MSI-H/dMMR的所有实体瘤，是首个基于基因背景的Biomarker而非发生部位的癌症疗法。

所以说，Keytruda的上市更像是偶然中的必然。

来源：药渡头条   作者：万有引力