临床研究方案设计要点之对照药物的选择

摘要

药物临床试验目的是确证药物的安全性和有效性，但最根本的目标是为了更合理的使用药物、更有效的改善患者的生活质量。对照研究是临床研究经常采用的一种方法，在开展药物对照试验时，合理选择对照药物是一个关键点、亦是难点。分析试验目的、结合不同的医疗需求，合理选择对照药物进行临床研究方案设计，可以使临床试验给医疗工作带来的价值更大。本文结合实例简要介绍如何选择对照药物。

[关键词] 临床研究；临床试验；对照研究；对照药物

[Abstract] The aim of clinical trials for drugs is to ensure the safety and effectiveness, and its ultimate goal is to improve the appropriateness of drug administration and patients' quality of life. Controlled group is frequently used in clinical studies, and the key is the choice of reference drug, which is never made easy. An optimal choice of reference drug through taking into consideration the research purpose and medical requirements will contribute to the value of clinical trials to medical practice. In this paper, we discuss the ways to choose appropriate control drugs, based on illustrative examples.

[Key words] Clinical research; Clinical trial; Controlled study; Reference drug

药物临床试验是指任何在人体（病人或健康志愿者）进行的药物的系统性研究，以证实或发现试验药物的临床、药理和/或其他药效学方面的作用、不良反应和/或吸收、分布、代谢及排泄，目的是确定试验药物的安全性和有效性[1-2]。开展药物临床试验的根本目的是提升医疗水平，改进患者的生活质量。设置对照组是药物临床试验中经常采用的一种研究方法，其主要目的是将受试药物带来的效力（如疾病的变化、不良事件发生率甚至生存质量、经济学指标等）与其他的因素区分出来，例如不同的严重程度、治疗手段、研究者主观意愿及其他干扰因素。因此合理设置对照组显得尤为重要，特别是上市后临床研究对照组的设置更应结合根本需求，才能事半功倍。在前述介绍临床研究注册平台[3]和选题[4]的基础上，本文结合实例对对照药物的选择进行介绍。

1. 安慰剂对照试验

安慰剂（placebo）对照的临床试验常用于轻症或功能性疾病患者，此时试验药物作用较弱，使用安慰剂可以用来确定药物本身是否有肯定的治疗作用[5]。此外，若目标疾病尚无有效药物治疗或为自限性疾病时，亦选择安慰剂作为对照。设置安慰剂对照的优点在于能够避免因研究者、受试者、参与评价疗效及安全性的其他工作人员等因主观因素造成的偏倚。

尽管安慰剂的优点明显，操作亦简单。然而，就目前大多数疾病而言，有一种及以上安全有效的药物可供选择，因此无论是否疾病轻重，给予患者安慰剂都不合乎伦理要求。这就使得安慰剂对照常常在伦理方面遭受质疑；再者，在研究价值上单纯证明试验药物相对于安慰剂而言是有效的还是不够的。相比之下，选择阳性药物作为对照则更能满足研究设计的根本需求，保证患者在有效医治的环境下还能验证试验药物的真实特点。

例如，固定矫治器现已大量应用于正畸临床，正畸患者初粘上固定矫治器后会出现不同程度的疼痛和不适，这种疼痛和不适可以服药亦可不用服药。在采用布洛芬缓释剂进行减轻固定正畸治疗初始疼痛的研究时，就采用了安慰剂对照，使用了随机双盲对照试验设计。

2. 阳性对照试验

阳性对照药物[6]的选择标准大致可以分为以下4种情况。

2.1 选择经典药物

当某疾病已有疗效确切的经典药物时，该领域的新药研发通常无法绕过与这些经典药物之间的对照试验。此时试验设计类型为优效性设计或非劣效/等效性设计[7]。选择经典药物作为对照时，通常选择被广泛认可的相对较新的药物。通过跟经典药物的比较并以此为标杆，找到试验药物的定位；若是非劣效性结果，新药如果能在安全性、便利性方面有所进步，同样可能带来很好的应用价值。

例如，对于深部真菌感染的治疗，近半个世纪以来只有两性霉素B可以选择。尽管因两性霉素B具有肾毒性而进行了优化（如做成脂质体等），也逐步有了其他新的抗真菌药可供选择。但是近年来上市的新药，仍然必须要用两性霉素B作为对照，证实试验药物治疗深部真菌感染的疗效优于或不劣于两性霉素B；同时，试验新药的安全性优于两性霉素B才会进一步开展其他的临床试验。因此，在深部真菌感染领域，经典的两性霉素B是其他新药进入这个领域的门槛。

2.2 选择指南推荐的一线药物

临床实践指南是医生临床用药时最基本的参考依据，特别是循证研发的临床实践指南，均基于经过系统化评价与合成的证据而形成，提供了治疗的“金标准”[8]。因此，以指南中药物作为阳性对照，更易获得伦理支持和试验结论的说服力。选择临床实践指南中推荐的一线药物作为阳性对照药的前提通常也是对于试验药物没有得到广泛认知、相对较新的药物而言的。例如，近些年新研发或上市的新型抗凝药物层出不穷，已经上市的Xa因子抑制剂、Ⅱa因子抑制剂等均要与低分子肝素进行比较，即便是那些先上市且已证明较低分子肝素优效的药物。选择其他阳性药物作为新抗凝药物的对照药，仍然不及使用低分子肝素作为对照药更具有说服力。

再者，如果某种药物不是新药，但其在疾病领域的相关临床实践指南推荐的地位深入人心且疗效确切的药物，那么该药物若能与金标准的推荐进行比较且有非劣效的表现，进而再分析疾病的需求和药物特性，为患者带来更多获益，也是一种有价值的思路。例如，氯吡格雷、阿司匹林目前在抗血小板聚集的领域具有着不可取代的地位，然而相关疾病的治疗需求并未得到完美的解决，这就是需要临床试验设计者去思考和挖掘的地方。

2.3 选择广泛被认可的治疗方案

对于药物治疗，临床诊疗指南的推荐是基于大量有效性和安全性的随机对照试验证据的基础上，形成对某些药物在特定疾病领域的推荐。这些推荐可以作为临床医生有力参考，但并不是所有的推荐都会充分考虑到临床的实际，因而可能出现这样的情形：某疾病领域存在多个有效治疗方案的选择，但是被医生最广为采纳的方案并不是指南的一线首选中最优先的推荐，甚至不是一线推荐的，而是在临床实际中被广为认可为行之有效且安全可靠的药物。因此，选择这种药物作为阳性对照的试验结果更能给临床工作提供参考价值。

例如，常言道“久病成良医”。在糖尿病领域，有些降糖药物更是尽人皆知，如阿卡波糖（阿卡波糖是被中国医生和患者广泛认可的有效安全的降糖药物之一）。因此，尽管作用机制不同、尽管从疗效上来讲阿卡波糖并非划时代意义的药物，但是格列奈类、二肽激肽酶抑制剂类甚至胰岛素也都会选择阿卡波糖作为对照药进行比较，以获得有效性、安全性方面的相关证据。

2.4 选择同类同效药物

临床试验只是对药物作用效力进行验证，不能凭空制造出来。当目标疾病已有充分的随机对照试验验证和阐明了药物的有效性和安全性时，亦有开展临床研究的必要，因为开展临床试验的根本目的不是为了验证药物的有效和安全，而是为了提升医疗服务水准和患者健康生活的质量。选择同类同效药作为对照药常用于上市后的研究，上市后的药物开展临床研究可以更好的总结药物在实际应用中的价值，如经济性、便利性、附加损害等。

例如，在小儿下呼吸道感染中似乎有很多药物可以选择（如一代头孢、大环内酯类、青霉素类等），似乎又没有特效药物，各类药物相互比较的结果在疗效上不存在显著的区别。在这种实在没有新的特效药物可以帮助临床医生提升治疗有效率的情况下，某青霉素/β内酰胺酶抑制剂复合制剂类干混悬剂，选择了阿莫西林克拉维酸干混悬剂作为对照。很显然，两者的有效率、不良反应不会有区别，这种选择即是选择了同类同效药物。那么，这种情况下主要是通过比较二者实际应用中的患者依从性、药物经济学特性验证在同等疗效和安全性条件下哪种药物更能节约医疗资源、降低医疗成本和疾病负担，而非疗效及安全性。

3. 结语

临床试验的直接目的是验证或证明药物某一特性，但是根本目的永远都是提升医疗服务水平、合理用药，提升患者治疗质量、生活质量。开展对照试验可以很好的验证药物特性，找出药物在特定治疗领域的定位。在兼顾伦理、符合法律法规规定和可行性的条件下，分析所研究疾病和药物领域特点和临床需求，进行研究方案设计，合理选择对照药，才会使临床研究更具有价值，使临床试验更能为临床工作服务。因此，对于对照药的选择，一定要在对当前已有的药物、疾病背景进行全面的循证评价基础上进行，方能不会因为选择失误而造成伦理上的违背、宝贵人力及物力的浪费。

参考文献

[1] 国家食品药品监督管理总局. 《药品注册管理办法》（局令第28号）[EB/OL]. Available from: http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0053/24529.html.

[2] 王行环. 基于临床实践的研究选题与转化[J]. 武警医学, 2017, 28(2): 109-114.

[3] 邬兰, 田国祥, 王行环, 等. 临床试验的注册及注册平台比较分析[J]. 中国循证心血管医学杂志, 2017, 9(2): 129-134.

[4] 翁鸿, 任学群, 王行环, 等. 临床研究的选题原则及选题[J]. 中国循证心血管医学杂志, 2017, 9(3): 257-260.

[5] 王晓敏, 田勇泉. 安慰剂对照试验的伦理辩护[J]. 伦理学研究, 2013, (2):124-127.

[6] 雷翔, 刘智, 翟静波, 等. 试论中药临床研究阳性对照药选择的原则及方法[J]. 中国新药杂志, 2014, 23(19): 2276-2279.

[7] Piaggio G, Elbourne DR, Pocock SJ, et al. Reporting of noninferiority and equivalence randomized trials. Extension of the CONSORT 2010 statement [J]. JAMA, 2012, 308(24): 2594-2604.

[8] 王行环, 主编. 循证临床实践指南的研发与评价[M]. 中国协和医科大学出版社, 2016.

作者单位：

1 430071 武汉，武汉大学中南医院循证与转化医学中心 武汉大学循证与转化医学中心 武汉大学第二临床学院循证医学与临床流行病学教研室；

2 210008 南京，江苏法迈生医学科技有限公司；

3 475000 开封,河南大学淮河医院循证医学中心 河南大学循证医学中心

共同第一作者：尹庆锋

通讯作者：曾宪涛，E-mail: zengxiantao1128@163.com

基金项目：国家重点研发计划专项基金（2016YFC0106300）

来源：中国循证心血管医学杂志,2017年第9卷第4期   作者：翁鸿 尹庆锋 王朝阳 曾宪涛