长效口服降糖DPP-Ⅳ抑制剂PK进行时，国内企业抢仿曲格列汀

糖尿病是一种常见的慢性代谢性疾病，2型糖尿病占所有糖尿病的90%。近年来，全球糖尿病患者增加迅速。来自国际糖尿病联盟（IDF）2015年最新发布的数据显示，目前全球共有4.15亿糖尿病成年患者，3.18亿人存在糖尿病风险。我国是世界上糖尿病患者数最多的国家，目前患者人数已达1.1亿。预计到2040年，全球将有6.42亿人患有糖尿病，与目前数据相比增加超过50%。据WHO估计，2005-2015年，我国因糖尿病及相关心血管疾病导致的经济损失达5577亿美元。由此可见，糖尿病不仅给患者带来身体及精神上的损害并导致寿命缩短，还给家庭和国家带来沉重的经济负担。

尽管在过去的20年问世了一系列新的口服降糖药和胰岛素制剂，但2型糖尿病仍未得到有效控制。二肽基肽酶IV（DPP-Ⅳ）抑制剂是近10年发展起来的新型口服降糖药。于2006年8月首获墨西哥药品管理当局批准的西格列汀（Sitagliptin，Januvia?）是首个获准上市的DPP-Ⅳ抑制剂，西格列汀的上市拉开了DPP-Ⅳ抑制剂进军糖尿病市场的帷幕，也催生了该类药物的发展。保守估计，2015年全球糖尿病药物市场达300亿美元，而DPP-Ⅳ抑制剂将以100亿美元的市场份额高位占居。

DPP-Ⅳ抑制剂通过抑制肠促胰素的DPP-Ⅳ酶的活性而发挥作用，其通过竞争性结合DPP-Ⅳ活性部位，降低DPP-Ⅳ的催化活性，抑制GLP-1的降解，从而增加血液中GLP-1的浓度。DPP-Ⅳ抑制剂因降糖效果强，且可保护胰岛功能，安全性良好而倍受临床青睐。然而，最近发展起来的长效口服DPP-Ⅳ抑制剂，由于每周仅需给药1次而提高了患者的便利性和依从性，其临床价值和临床地位或将有望提升。尽管口服降糖药林林总总，但长效口服DPP-Ⅳ抑制剂将以其独特的优势有望在竞争激烈的口服降糖药市场中突飞猛进。迄今为止，已有两个长效口服DPP-Ⅳ抑制剂应用于临床，这两个药物分别是于2015年3月26日和2015年9月28日获日本医药品与医疗器械综管理局（PMDA）批准的琥珀酸曲格列汀（Trelagliptin Succinate，SYR-472）和奥格列汀（ Omarigliptin，MK-3102）（有关这两个产品的基本信息详见表1）。尽管上述这两个产品均尚未在欧美等主流国家或地区上市，但曲格列汀和奥格列汀已在日本开展一场PK大赛，孰将于这场PK大赛中夺冠我们拭目以待。

表1  琥珀酸曲格列汀&奥格列汀相关信息一览

曲格列汀－首个获准上市的长效DPP-Ⅳ抑制剂

由武田公司研发的曲格列汀是全球首个获准上市并应用于临床的长效DPP-Ⅳ抑制剂。曲格列汀通过选择性、持续性抑制DPP-Ⅳ从而达到控制血糖水平，减少糖尿病并发症的发生。 体外研究结果显示，与其它每天给药一次或二次的DPP-Ⅳ抑制剂相比，低浓度的曲格列汀即可有效地抑制DPP-Ⅳ的活性。例如，体外相同条件下的曲格列汀和曲格列汀的IC50值分别为1.3nM和5.3nM。曲格列汀的半衰期约为38～54h，其对DPP-Ⅳ的抑制作用可长达给药后168h（7d），这为其作为每周给药一次奠定了强有力的理论依据。在日本2型糖尿病患者中进行的临床研究结果显示，患者经曲格列汀单剂量治疗24周后，糖化血红蛋白（HbA1c）水平和空腹血糖水平均得到有效改善。曲格列汀安全性和耐受性较好，主要不良反应有低血糖（与其它降糖药物联合使用时）和鼻咽炎等。曲格列汀对体重不产生影响，不会出现频繁的低血糖事件。总之，在日本进行的临床试验证实，每周一次的曲格列汀的疗效和耐受性与每日给药一次的阿格列汀相仿。

曲格列汀目前仅在日本上市。考虑到进入欧美等主流市场费用昂贵，武田公司现已放弃开拓欧美市场。然而，在日本上市不久的曲格列汀已表现出强有力的市场潜力。来自武田公司的数据显示，曲格列汀上市后的第一销售季其销售额已达20亿日元。

奥格列汀－奔赴全球市场的新星

奥格列汀由默克公司开发，是全球第二个获准上市的长效DPP-Ⅳ抑制剂。与曲格列汀相仿，奥格列汀对DPP-Ⅳ亦有持续性的抑制作用。体外研究结果显示，与西格列汀相比，奥格列汀对DPP-Ⅳ的抑制活性更强。奥格列汀的IC50值为1.6 nM，而西格列汀则为18nM。此外，奥格列汀对DPP-Ⅳ的选择性更高，而对其余蛋白酶如DPP8、FAP和QPP等活性更低。奥格列汀具有半衰期长的特点，其半衰期可达63h，而西格列汀仅12.4h。因此，每周给药一次的奥格列汀仍可有效控制血糖。

在一项有414例2型糖尿病患者参与的为期24周的临床试验中，上述患者被随机分配接受安慰剂，西格列汀和奥格列汀治疗。研究结果显示，接受每周一次奥格列汀治疗的患者与接受安慰剂治疗的患者相比，HbA1c比入组时的基线水平大幅度降低（0.66% vs 0.13%，P<0.001）。HbA1c的下降程度与每天服用一次的西格列汀相似（-0.66% vs -0.65%）。此外，奥格列汀还可显著降低餐后2小时血糖和空腹血糖值。奥格列汀不良反应轻微，主要有鼻咽炎，胃肠道反应和感染等。奥格列汀具有对体重不产生影响，不引起低血糖反应，也不会引起水肿等优势。

在全球范围（包括美国、欧洲、加拿大、中国台湾地区）内，奥格列汀所涉及的Ⅲ期临床试验多达10项，共有约8000例2型糖尿病患者参与。默克原计划于2015年年底向美国FDA提出每周一次的奥格列汀用于治疗2型糖尿病的上市申请。与武田公司相比，默克公司对欧美等主流市场表现得更积极。奥格列汀若顺利通过美国FDA批准上市，其市场情况不可估量。

确保抢占中国糖尿病药物市场的有力武器－专利战略

如前文所述，我国现有糖尿病患者1.1亿人，且患病率呈逐年增长趋势。为占领我国降糖药这一庞大市场，武田公司和默克公司通过专利战略在中国进行专利布局并申请了系列专利。笔者现对武田公司就琥珀酸曲格列汀和默克公司就奥格列汀在中国申请的核心专利进行调研及解读，如下文所述。有关原研公司在中国申请的与琥珀酸曲格列汀或奥格列汀相关的专利分别详见表2和表3。

表2  武田公司在中国申请的与曲格列汀相关的核心专利一览

注：数据截止至：2015-12-23

经对表2数据分析可知：武田共在中国申请了19项与曲格列汀相关的专利，目前有3项获得授权，上述3项授权专利覆盖了单方制剂，复方制剂（联合用药）和晶型的制备。其中，要求保护的琥珀酸曲格列汀A晶型的制备方法的专利CN101573351B将于2027年11月29日到期；要求保护的单方制剂专利CN101374523B将于2026年9月13日到期；要求保护曲格列汀或其盐与吡格列酮或伏格列波糖联合用药的制剂专利CN101389339B则将于2026年12月27日到期。

值得一提的是，首篇包含曲格列汀化合物在内的通式化合物专利200480042457.3在中国已被驳回。在此基础上，武田公司于2011年先后共申请了7项分案申请，目前有6项处于实质审查阶段。其中，201110005788.1要求保护的是曲格列汀的琥珀酸盐－该盐正是上市活性成分。该专利若能获得授权，其专利到期时间为2024年12月15日。需特别说明的是，琥珀酸曲格列汀的A晶型在中国并未获得保护，专利CN101573351B仅保护A晶型的制备方法。此外，用途专利201310142194.4和201310004235.3均处于实审阶段。

由此可见，尽管武田公司从多方位角度对琥珀酸曲格列汀实施专利战略，但实际上琥珀酸曲格列汀在中国所获得的保护权益相对较弱。即使化合物专利可获得授权，其也将于2024年12月15日到期。因此，国内企业对本品的研发集中度高也在情理之中。

表3  默克公司在中国申请的与奥格列汀相关的核心专利一览

注：数据截止至：2015-12-23

经对表3中数据分析可知：与琥珀酸曲格列汀相比，尽管目前默克公司在中国申请的专利并不多，但与奥格列汀相关的化合物/用途专利CN102272136B已获得授权，该专利将于2029年11月11日到期。此外，201280032077.6要求保护与奥格列汀相关的4种晶型（晶型I、II、III和IV），若该专利申请在中国获得授权，其到期时间将为2032年6月25日。201280032105.4要求保护的则是一种制备方法，其法律状态有待进一步跟进。此外，默克公司还申请了制剂专利WO2015031228A1，该申请指定中国，尽管目前尚未进入国家公开阶段。

由此可见，奥格列汀的化合物/用途专利CN102272136B为默克公司抢占中国降糖药市场提供了有力保障，若其它专利申请获得授权，从某种意义上说更是延长了本品在中国未来市场的生命线。总之，对国内企业而言，奥格列汀的国产化主要受限于化合物/用途专利CN102272136B。此外，晶型专利201280032077.6对国内企业研发本品也存在一定的风险。

综上对原研公司就曲格列汀和奥格列汀在中国的专利布局可知，奥格列汀在中国的化合物专利将于2029年11月到期，该专利将限制国内企业短时间内对该产品的仿制。相反，即使曲格列汀的化合物专利再获得授权，其也将于2024年12月到期。由此可预期曲格列汀将比奥格列汀更早国产化。

曲格列汀－国内企业竞争激烈；奥格列汀－原研公司捷足先登

如前文所述，我国现有1.1亿糖尿病患者，且患病率呈逐年增高趋势。DPP-Ⅳ因疗效确切，安全性和耐受性良好已成为口服降糖药中的佼佼者，并已几乎占领全球降糖药市场的1/3。长效DPP-Ⅳ抑制剂因每周仅需给药一次而提高患者给药的简便性和依从性更是受到医学界的高度关注。曲格列汀首获上市不到一年的时间，国内已有多家企业抢仿。迄今为止，我国CFDA已受理来自不同企业的21个原料药和39个片剂的注册申请（详细信息见表4），预计后续还会有企业提出有关本品的注册申请。

表4  琥珀酸曲格列汀申报企业一览

注：数据截止至：2015-12-23

目前，尚未见武田公司向我国CFDA提出有关琥珀酸曲格列汀进口注册之相关信息。然而，与武田公司不同的是，默克公司早在2014年5月26日就已向我国CFDA提出有关奥格列汀片的注册申请（受理号：JXHL1400156），现已获临床批件。至今，尚未见国内企业向我国CFDA提出有关奥格列汀的注册申请。尽管如此，但不难看出，与琥珀酸曲格列汀相比，奥格列汀在中国的上市指日可待。

综上，就现已在日本获批上市的两个长效DPP-Ⅳ抑制剂来说，我们可推断未来几年中国降糖药市场将出现琥珀酸曲格列汀以国产产品为主，奥格列汀以原研产品为主的局面。不过，未来各企业的市场表现如何需时间去证实。

来源：新康界   作者：雷诺岛