阿尔茨海默症（AD）新药solanezumab复活记

阿尔茨海默症（AD）是引起老年性痴呆最常见的原因，大约50%～75%的痴呆由此引发。据世卫组织的数据，2012年为止，全球有3600万AD病人；预计到2030年将会翻倍至6500万人。此外，2012年，全球每年治疗和护理痴呆病人的花费为6040亿美元。AD疾病代表着巨大的未满足的医疗需求，因为现行疗法大约只能在6～12月内对大约50%的病人有效，而且不能延缓疾病进程。

今年7月公布的新证据，使得礼来的抗淀粉样β蛋白单抗solanezumab（LY-2062430）成为第一个能延缓AD进程的药物。

礼来通过新的分析手段得出结果：中度AD患者在早期接受Solanezumab治疗后，与后期接受治疗的病人对比，在认知能力和行为能力上都显示出了疗效。同时，后期接受治疗的病人即使再接受更长时间的治疗，其疗效也不如接受早期就接受治疗的病人。而这亦显示出早期诊断对AD的重要性。

淀粉样β蛋白（Abeta）研究曾经历失败，但目前其延缓疾病进展和预防疾病方面试验结果的曙光，令业界期待。solanezumab作为靶向于Abeta的单抗，其研发进展如何？同领域内的其他分子又是什么状况？

曾经的失败

对于AD的病因，目前仍有多种假说。现行疗法中的爱忆欣（Aricept），一种乙酰胆碱酯酶抑制剂（盐酸多奈哌齐），仅能减轻认知痴呆的症状。以爱忆欣为例，在为期6～12个月的对照组试验中，仅能获得极有限的改善认知/行为能力。因此，要直接治疗AD，必须针对疾病引发的神经病变。

由于淀粉样β蛋白（Abeta）对神经生长、存活和愈后修复至关重要，因此由其前体的切割导致的淀粉样β蛋白错误折叠被认为是AD疾病恶化的关键因素。可溶性Abeta蛋白在神经元外以致密皮层淀粉蛋白的形式聚集，一直被认为与AD相关，具体如何引发AD仍不清楚，有一种假说认为聚集的淀粉样纤维蛋白会干扰细胞功能并引起细胞凋亡，更有证据证明可溶性Abeta蛋白有神经毒性。

事实上，靶向于Abeta的单抗solanezumab，多年来一直处于国际性AD会议的聚光灯下。

2002年，礼来的AD研究科学家发表了一项科研成果：对转基因小鼠注射鼠源Abeta抗体，在其大脑内仍有聚集的淀粉样纤维蛋白下改善了记忆缺失的症状。此方法的治疗原理是清除大脑内的淀粉样蛋白斑点及其他形式的Abeta蛋白，以延缓疾病进程。

solanezumba是针对Abeta蛋白中部结构域的人源化单抗。2006年，solanezumab的Ⅱ期临床试验开始，纳入健康志愿者和轻至中度AD患者。此试验发现，solanezumab能结合Abeta蛋白并导致其在试验参与者体内血液和脑脊液中含量增加，这证明了其设计原理的有效性。但是，患者的ADAS-Cog（阿兹海默症认知病量表）的认知得分并没有改善，这可能是因为试验时间较短。

2009年，礼来开始2个临床Ⅲ期试验（EXPEDITION1，2），以验证solanezumab在80周的治疗中能否延缓轻度-中度AD疾病的进程。然而2012年，这两个试验都没能达到认知和功能的首要终点。

另辟新途获得突破

随后，对EXPEDITION1的数据分析显示，其在中期-中度AD病人的亚组中改善了42%的认知能力下降，对EXPEDITION2的统计分析改为仅对中期病人的认知能力有改善情况，但仍未能达到终点。

不过，事先设定的对两个试验的数据进行的二次分析显示，与安慰剂相比，使用solanezumab的中期AD亚组病人中，有34%认知能力（ADAS-Cog）的下降得到了延缓；病人的行为能力（ADCS-iADL，阿尔茨海默症活动量表）有18%的下降得到了延缓。这些数据提振了继续研发这个药物的热情。

2010年，礼来启动了全球范围内的临床Ⅲ期EXPEDITION EXT试验，评估solanezumab服用104周后的安全性和有效性，使用新的“延后-开始”分析方法。

这一试验被寄予厚望。就在2015年7月第一期疗效数据公布前，礼来股价在6月较年初上涨26%，一周内上涨了7%。

EXPEDITION EXT的数据显示，早治疗组和晚治疗组在认知能力量表和行为能力量表得分差别与先前EXPEDITION试验中，solanezumab和安慰剂组的得分差别类似，在52周的治疗后仍然有显着差别。因此，中期AD患者在早期接受治疗后，其疗效优于后期接受治疗的患者。

这是第一次有数据显示抗淀粉样蛋白药物能延缓AD疾病进程。有分析师认为，如果试验成功，礼来将在2017年开始市场营销的工作，试验本身将于2018年11月结束。有分析师预测其销售额将从2017年的3100万美元增加到2020年的7.4亿美元。

此外，EXPEDITION EXT试验的数据显示淀粉样蛋白斑点的减少，同时将在EXPEDITION 3试验中增加PET扫描，以进一步确认药物的疗效。目前发现solanezumab有可能增加心血管副作用，这一事件也将在EXPEDITION3中进一步检验。

此外，礼来决定研究solanezumab对AD的预防作用。对无症状AD患者的试验（A4）于2014年初开始，预计2020年结束，试验人群包括脑部Abeta蛋白含量升高且已有先期症状的老年患者，研究solanezumab对有逐渐失忆风险的老年患者的记忆缺失保护作用。如果solanezumab能延缓或预防尚未出现记忆征兆的个体的AD进程，患者的生活质量将得到极大改善。

有分析师指出，如果solanezumab的预防作用被证明有效，那么其年销售额将会非常惊人，至少超过100亿美元。

早期诊断是关键

solanezumab曾经遭遇失败，却仍引发巨大关注。现在仍不清楚它的潜在商业峰值，因为目前AD基本通常都在晚期才被诊断发现，而solanezumab已证明的临床益处在早期治疗。2012年，WHO认为AD是公共健康领域的主要目标，并推荐国际间合作项目应聚焦于早期诊断的改善。

诊断仍是应对AD疾病的主要问题，即使在高收入国家，也只有大约20%～50%的AD案例得到了诊断，而且通常都是在晚期才得到确诊。阿尔茨海默症协和首席科学官Maria Carrillo评述，如果solanezumab在早/晚治疗分组中的疗效得到证实，将对AD疾病的早期诊断的意义提供最有力的证据。

solanezumab是否能在尚未出现记忆问题的个体中延缓或预防AD，是否能改善这些患者随后的生活质量，都尚不清晰。考虑到AD治疗市场有巨大的未满足需求，延缓病程疗法的市场将会非常巨大。能延缓AD疾病进程5年的药物，如在2025年投入使用，预计在2050年将使美国国内的患者减少570万（42%），对应将可能从总共1.1万亿美元的支出中节省3670亿美元。

进行中的研究（EXPEDITION3和A4试验）将证明solanezumab是否对中期AD患者提供临床益处。同时，即将启动的针对早期-中期AD的crenezumabⅢ期临床试验让人期待，gantenerumab对AD预防的DIAN-TU试验数据，以及aducanumab也值得期待。而早期及时诊断是益处最大化的关键。

延伸

同类药物研发进展与预测

ACUmmune/基因泰克的crenezumab和罗氏的gantenrumab同样以Abeta蛋白为靶点。crenezumab已启动临床Ⅱ期BLAZE和ABBY试验，都针对轻-中度AD患者。这两个试验都未能达到其预期的认知和功能评测的首要终点；与solanezumab类似，都对中度症状的患者有所改善。

基因泰克计划启动crenezumab针对前期-轻度AD患者的Ⅲ期临床试验。2013年12月，基因泰克启动了预防AD的Ⅱ期临床试验，分析师预测crenezumab的销售将从2018年的885万美元增加到2020年的3.98亿美元。

gantenrumab目前正在进行针对中期AD患者的临床Ⅲ期Marguerite RoAD试验。目前还在通过临床Ⅱ/Ⅲ期SCarletRoAD试验评估gantenruma对前期AD患者的作用。但是，在2014年12月，丹麦之外所有的临床试验研究中心都因为基于预设的无效性分析的数据而暂停；2015年7月，丹麦的研究中心也不再招募病人。

2015年中数据显示，微管蛋白tau的降低与剂量有相关性（显着差异），Abeta水平的降低与剂量也有相关性（未达到显着差异）。这一结果削弱了gantenerumab的机理假说，而且临床有效性也没有显着差异。

针对gantenerumab预防AD的临床Ⅲ期DIAN-TU试验仍在进行中，预计2016年12月结束。分析师预测gantenerumab的销售额将从2018年的849万美元增加到2020年的1.086亿美元。

百健生物的aducanumab同样以Abeta为靶点，针对早期AD的2个临床Ⅲ期（EMERG和ENGAGE）试验于2015年开始，预计要到2020年2月才会得到最初的一批数据结果。针对早期/中期AD患者的临床Ⅰb PRIME试验数据显示Abeta的降低与剂量相关的机理证据。此外，今年揭示的来自预设定分析的中期数据显示，前期或中期AD病人的临床进程延缓与Abeta蛋白在脑部含量的降低，都与用药剂量有显着相关。目前分析师对aducanumab销售的预测尚不明晰。

来源：医药经济报