从细胞外RNA到跨物种调控:张教授的异想天开

医药 来源:科学网 作者:薛宇
2015
06/26
17:53
科学网
作者:薛宇
医药


11年暑假去台湾学术交流,报告讲完,有一位研究精神分裂症数十年的资深教授眼尖,说,呃,你的研究组叫The Cuckoo Group,这个“Cuckoo”,你知道啥意思吗?我说,有三个意思,第一是布谷鸟的叫声,第二是形容又傻又笨的人。说完闭嘴,不说了。资深教授一副很震惊的样子:还有个意思是指疯狂的、精神不正常的人!我说,是啊,我知道啊,我一直认为精神不正常的人适合做学术。一干听众不高兴了,说你有体外实验吗?细胞实验?动物模型?有没有临床数据的支持。我顿时无语了:大家的幽默细胞不在同一个培养皿里啊!

话说前段时间俞老师来学院交流,断了腿后来接上了然后又断了然后又接上了的老马、小师叔也一起,老马不高兴,说你小子别提说我断腿那事儿。我说这是事实好吧,而且你当时瞎嚷嚷说是我踢你的,问题是我离你几百光年,咋踢的到你?老马赶紧打岔,说,我看你写博客,有些人你写博客既支持,又批评,搞不清楚你究竟啥态度?我怒,使劲拍桌子:辩证法读过没?看问题要一分为二!俞老师冷静的扶正被我拍倒的奶瓶,咂一口酸奶,悠悠的说:大家都知道最近的FC大战吧?医学专家已经指出,其中一个是典型的躁郁症,另一个是典型的抑郁症。说完直视我。我想了很久,答:这俩症状好像我都有吧?

好,废话讲完讲正事儿。话说DNA、RNA和蛋白质三种生物分子,蛋白质最先被测序,方法是1952年Sanger建立的;RNA测序方法最早是1965年Robert W. Holley等人发明的,他也因解析转运RNA(tRNA)的碱基序列的工作于1968年获诺贝尔生理学或医学奖;DNA的测序最晚,方法也最复杂,吴瑞先生于1968年开始做方法学,大约1972年前后确立了DNA测序的基本原则:引物延伸(参见《吴瑞先生:DNA测序之父》)。就研究来说,DNA最容易,这是因为DNA可以通过PCR反应从而稳定的扩增,样品量有保证。有意思的是,吴瑞先生1972年在Nature New Biology(现在已经没这个期刊了)上发表了一篇综述,提出DNA测序中有三大难题,其中第一个问题就是能获得的DNA量太少。当然这个问题后来1986年Mullis等人发明PCR技术,彻底搞定。蛋白质就要复杂的多,因为没有办法扩增,所以要获得足够量的蛋白质不容易。而RNA最难研究,虽然RNA可以通过逆转录成DNA,然后扩增之后再研究,但主要问题在于RNA本身超级不稳定,一碰到RNA水解酶就降解。而RNA水解酶属于到处都有,既能呆在细胞内,也能分泌到细胞外。在细胞内还好说,受到严格的调控,所以不是想降解谁就降解谁。但细胞外就不一样了,RNA和RNA水解酶混成一锅粥,您琢磨着RNA是不是就成渣了?所以所以细胞外、体液、血清里没有可能存在完整的RNA,这是大家普遍的共识。咱读研究生那会儿,有现成的RNA酶抑制剂,但那个年代好像抑制效果不怎么好,基本上做实验的时候手抖一下和没抖就能做出不一样的结果。因此咱对敢做和能做RNA的学者历来很有敬意。

所以RNA能否存在于细胞外?通过什么形式存在?有什么调控功能?这是挑战教科书的想法,精神不正常的学者很难想到,只有精神极其不正常的学者,才或许有想到的可能。当然这个不是重点,重点是上周某天晚上,我正在那里专心致志的啃卤猪蹄,微信响了,我一看,得,南京大学的张星星教授说他正在计划写本无厘头的书,主要是八卦他们组发现细胞外miRNA的过程,写作模式参考《笑傲江湖》。我倒抽一口凉气,赶紧回信息,说:前辈,不靠谱啊,这么不靠谱的书,那一定得赶紧写!张星星教授大怒,回:你小子一叫前辈,我立马想起的是神雕里的裘千丈,湖里放木桩,装水上漂,手藏金刚钻,割酒杯,装内功。不能叫了,要不改叫星爷?如果实在叫不出口,叫星星教授吧?我:…,要不您写完再改成个剧本,跟周星星商量商量拍个片儿得了?

之后星星教授写了两篇博客《一本最好玩的科研书(1)尚无书名,现在此连载看看》和《一本最好玩的科研书(2)》,讲他们发现胞外miRNA的经历,发给大家看,写的很有喜感,所以咱结合这两篇博客,再多说几句。因为咱搞蛋白质不做RNA,所以有讲错的地方还请指正。

这两篇博客讲到几个很重要的问题。第一是“日后名动南京生命科学界的M3组会”,因为咱不在南京上班,所以不知道。打电话问过南京的朋友们,说可能开这会的时候大家集体出差了,所以也不清楚。为什么要开这个会?这是因为下了一场大雪。2007年的第一场雪,是不是比以往年来的更早一些,这个问题很严肃,所以你应该问气象局而不是问我。由于天气寒冷,既没有暖气,也没钱装不起空调,所以星星教授决定召集众学生开组会,会议地点是男厕所隔壁由女厕所改装成的小会议室,据说当时参会还有一巴基斯坦的留学生,所以您也可以认为这是一场国际级的组会。至于怎么就谈到要检测细胞外的miRNA,这个就不清楚了,学者们不靠谱的想法历来多,不然怎么能叫科学家呢?第二个问题是,当张星星教授忽悠研究生文西做实验,为啥文西始终抗拒,坚决不做呢?原因很简单,文西抗议:请叫我达~文西!所以后来星星教授翻箱倒柜找到文西:你以为你躲起来我就找不到你了吗?没有用的。。。第三,这个实验有技巧吗?有。因为RNA直接检测不容易,一般做法是离心、沉淀,缓冲液洗干净,再加上逆转录(Reverse Transcription)反应液,转变成DNA之后再做PCR扩增,然后跑琼脂糖的电泳,就可以看条带。整个过程比较繁琐。因为这个实验希望从血浆和血清(这俩有区别,后者没有纤维蛋白)里检测miRNA,首先第一是miRNA比较小,大约只有22-25个碱基长,所以离心沉淀不大可能,这样miRNA不能提取和纯化,后面也就没得做了。所以星星教授和文西商量之后,直接用血清做逆转录和PCR,不额外加缓冲液,这样就检测到了胞外的miRNA。这篇论文发表在08年的《细胞研究》上,是星星教授众多极有争议的工作之一。另外,这个工作也用到了第二代测序技术,能测到也说明胞外miRNA的存在。

利用第二代测序和RT-PCR技术,星星教授等人又发现未加工的牛奶、商业加工后的牛奶以及奶粉里都存在miRNA,因此这些miRNA显然只能是胞外的miRNA(Cell Res. 2010)。胞外的miRNA非常稳定的存在,即使RNA水解酶也不能使其降解。点解?星星教授推测有两种机制,一是细胞可以分泌微泡(microvesicle),包裹miRNA;第二是RNA结合蛋白可以与miRNA结合,保护其不被降解(Trends Cell Biol. 2012)。

那么,胞外miRNA有什么具体的调控功能?答:跨物种调控。例一,参见《【打人,还是找抽?】:孟山都vs. 张辰宇》,水稻的MIR168a能够抑制哺乳动物LDLRAP1的基因表达水平,这个基因表达的下降会促使肝脏低密度胆固醇的水平上升,所以党生后来很无语,说看来中国人吃大米也不是什么好事情?例二,金银花的MIR2911能够比较广谱的抑制甲型流感病毒(参见《金银花这是要成神药的节奏啊!》),不过话说回来,咱不爱喝这玩意儿,买了几包金银花不想喝,要送给学生结果被拒绝了。例三,上个月星星教授在Protein & Cell期刊上发表了一篇论文,发现食物中的miRNA可以通过胎盘调控胎儿的基因表达。

结论:第一,miRNA可以稳定的存在于细胞外;第二,miRNA可以被包裹在微泡,或与RNA结合蛋白相互作用,从而保证其稳定性;第三,胞外miRNA的功能之一,如果不是唯一,是跨物种调控。

所以说,吃什么,像什么。想明白了这个道理之后,搞的咱心情很沉重,于是又啃了两只猪蹄压压惊。

来源:科学网   作者:薛宇

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