“专杀癌细胞”的逆天病毒 夸张了!

昨日各大网站出现的“中山大学发现专杀癌细胞的‘逆天’病毒！”的一文报道，让人们似乎看到了某种巨大的希望。

而据专业人士解读，中大的研究带来希望，但要说“攻克癌症”，恐怕还有很长一段距离。新闻报道多有夸大之处，比如，中大的研究确能“抑制”某些癌细胞，但并非“杀灭”。而从病毒发现到临床试验，也还面临许多重大难题。

据新闻报道，广州中山大学颜光美教授领导的课题组，从海南岛分离得到一种天然病毒———M1病毒，可选择性感染并杀伤包括肝癌、结直肠癌、膀胱癌、黑色素瘤在内的多种体外培养的癌细胞，对正常细胞无毒副作用。

其实没那么夸张

而实际上，中山大学胡骏课题组早在09年就研究了甲病毒M1（M1 Alphavirus）的溶瘤特点。这是一种在上世纪70年代发现的动物病毒。课题组通过筛选并发现该病毒能够对脑胶质瘤细胞作用，并诱导其凋亡。但其中的具体生理学机制并不清晰。

经过这几年，课题组终于弄清楚了些。甲病毒M1在体外和体内各项动物实验中，能够针对带有锌指蛋白缺陷（ZAP）的癌细胞进行精确杀伤。又因为ZAP是在人类癌细胞中常见的缺陷类型。这就让M1的溶瘤能力具有了普遍意义。

换句话说，M1能精确找到那些失去一类控制开关（ZAP）的癌细胞，强迫它们关闭复制程序，并进入凋亡。它暗示M1病毒具有广泛的应用前景，能把某些种类的癌细胞降解吞噬，而不会影响正常的细胞（如图）。

第一次听说“溶瘤病毒”

早在1956年，美国国立癌症研究所的科学家就采用过不同血清型的野生型腺病毒对一些宫颈癌患进行治疗，结果显示治疗组有半数以上患者的肿瘤缩小。另有研究也发现水痘病毒和麻疹病毒对于白血病和一些淋巴瘤具有抑制作用。

但那时的科学家并不知道其中具体的分子机制，也无法对病毒进行更多改造。因为科学家理想中的溶瘤病毒是能感染并吞噬肿瘤细胞，而不会对正常细胞下毒手。这听起来很美好，实现起来却是困难重重。

首先，病毒并不是那么容易被控制的东西。而科学家却必须从中筛选出能够在特定的肿瘤细胞中大量复制并导致肿瘤细胞死亡的类型。

其次，就是必须对病毒的重要基因序列进行掌握，以确保可控可操作以对付不同类型的癌细胞。

现在，“溶瘤病毒”家族主要有两大类构成。一类是天然对于肿瘤细胞具有特异性凋亡能力的病毒（M1即属此类），比如呼肠孤病毒，细小病毒和新城疫病毒；另一类就是经过人为改造过，对于肿瘤细胞具有强化杀伤能力的病毒，比如甲型流感病毒，腺病毒，麻疹病毒和单纯疱疹病毒。

诱人前景，尚未成熟

终于，在分子生物学兴起的背景下，作为研究的前沿领域，“溶瘤病毒”（Oncolytic Virus）正在逐渐走入主流研究的视野。

近年来，不少项目希望通过基因技术，重点改造病毒基因序列，进一步强化溶瘤病毒对于肿瘤细胞的杀伤能力。并且，将多种抗肿瘤策略整合到同一个溶瘤病毒中，以制造肿瘤细胞的高效杀手。

通过以上策略的改造和优化，科学家们已经制造出了几种样板病毒。就在今年十月，“第八届国际溶瘤病毒疗法大会”在英国牛津大学召开，来自世界各地的课题组汇聚一堂。目前已知的临床阶段溶瘤病毒项目也有9项进入临床开发应用。

另外，也许你不敢相信：原来我国在该领域占据领先地位！

2005年11月，一个由腺病毒改造而来的溶瘤病毒H101已经通过中国国家食品药品监督管理局（CFDA）审批，投入临床用于治疗难治性晚期鼻咽癌。

另外有专业人士在社交网站上披露：

溶瘤病毒（oncolyticvirus,OVs）是一类具有肿瘤杀伤效应的条件复制型病毒。这类病毒能够在肿瘤细胞中特异性复制，通过病毒扩增裂解、杀伤肿瘤细胞，产生的子代病毒又能感染周围的肿瘤细胞，产生级联效应，而其在正常细胞中不能复制。

目前已有众多病毒被开发为溶瘤病毒，包括腺病毒（adenovirus，Ad）、I型单纯疱疹病毒（herpes simplex virus type 1，HSV-1）、牛痘病毒（vaccinia virus，VV）、呼肠弧病毒（reoviruses）、水泡性口炎病毒（vesicular stomatitis virus，VSV）、麻疹病毒（measles virus，）、脊髓灰质炎病毒（poliomyelitis virus，PV）等十多种病毒开发为溶瘤病毒，其中以Ad和HSV-1的研究最为广泛。

目前溶瘤病毒的研究主要面临的问题是：安全性与溶瘤效率。溶瘤效率又主要由病毒对肿瘤细胞的毒力和靶向性两者决定。该文章中的这三点距离治疗人类癌症还有着遥远的距离。

安全性。这是最重要的一点，很有可能也是溶瘤病毒未来进入临床最大的障碍。该文章对于安全性的考察是给正常小鼠注射M1，然后从致死率、体重、组织切片、全血计数等方面与对照组进行比较，8只小鼠在27天的观察期内均表现正常。距离临床上对安全性的要求还有很大的距离。而且从本文的结果可以看出，M1注射后病毒RNA拷贝量在心脏组织的含量相对比较高，无疑对其安全性又打上了一个问号。

对肿瘤细胞的毒力。从文章的结果看，M1注射后肿瘤组织大小都得到了一定的控制，而且在肿瘤组织中M1RNA都有很高的拷贝量。

靶向性。文章提到M1病毒靶向肿瘤细胞最重要的一点是需要肿瘤细胞锌指抗病毒蛋白ZAP（zinc-finger antiviral protein）缺陷。而文章中也提到只有69%的肝癌组织、52%结肠癌组织、61%的膀胱癌组织表现出ZAP低水平。这就很难保证其在患者体内高度的靶向性，治疗效果也就大大折扣。

关于此项发现的讨论还有：

1.有效性。不用对各种肿瘤都有效，但是要实现治疗，需要对一类肿瘤的大部分细胞起效，而文中虽然细胞系和动物模型的结果说得过去，但对离体培养肿瘤组织的percentage of inhibition > 10%，可见离治疗还有距离；另一方面，可能导致肿瘤复发的肿瘤干细胞是关键，试试M1对它们的作用应该是个不错的实验，不知道为什么文章里没有。

2.毒性/副作用。文章虽然声称对正常细胞没有毒性，但自己也提到了观察到对白细胞（有免疫功能）的数量有影响（decreased WBCs after M1 injection）。文章说all examined animals remained asymptomatic throughout the treatment，但在用于治疗之前长期的安全性也是必须考虑的。

3.抗药性。M1是通过诱导癌细胞凋亡杀伤的，对于本身就有或者经过选择后获得抗凋亡突变的癌细胞是否有效？如果无效，或许可以通过联合其他针对抗凋亡癌细胞的药物解决。

4.病毒的使用。不太了解这个领域，不清楚直接引入病毒是不是为了直接利用癌细胞实现持续的治疗，但是M1本身的突变风险、安全性文章却没深入讨论或引用。

5.机制。这篇文章的机制研究都是集中在M1诱导出ER stress这一反应的下游到细胞被杀伤的过程，印证了由文献猜想的下游机制，但对M1如何诱导出ER stress这一反应却没有研究，具体的细胞或分子机制不明确。与针对明确的分子药靶的单克隆抗体药物等相比，病毒的优点可能是可以利用病毒复制的特性取代大量反复给药，但是机制研究、安全性研究在用于治疗前必须考虑。其实面对复杂的生物调控网络，靶向治疗都显得未必能真正治愈，机制未知的疗法，有点捣糨糊的味道，不过相信通过大把实验室的研究，这一新兴方法的机制会得到更清晰的阐释。

6.应用。从基础研究到临床应用，需要多层次多方面的机制研究和长时间的大量试验，这是为了确保药物的安全性，制药公司投入大量资源研发，需要规避这类风险。

我们已经见识过如SARS、埃博拉这样的感染病毒，见识过它们恐怖的恶魔力量。那么现在，或许是该发现它们另一边天使脸面的时候。

相信在不久的将来，我们还将更深入的了解病毒，以制造更多的肿瘤杀手。

来源：医谷综合整理