利用古代DNA 、CRISPR 、干细胞技术，科学家培育出尼安德特人的“迷你大脑”

到目前为止，科学家对我们神秘的、已绝迹的亲属--尼安德特人大脑的结构功能以及它与我们自己的大脑有何不同，所得出的研究成果还较少，而对尼安德特人大脑神经学领域的深入研究，最好的洞察就是分析其化石头骨内空间的形状和体积。

结合目前极为热门的三大领域--古代DNA、基因组编辑CRISPR以及由干细胞构建的“类器官”，或许能给科学家提供一个极富挑战的新选择。目前至少有两个研究小组正在设计可包含尼安德特人基因的工程干细胞，并将它们培育成能够反映该古老DNA影响的“迷你大脑”。

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这些研究暂时还没有被发表出来，但加利福尼亚大学圣地亚哥分校（UCSD）医学院的遗传学家Alysson Muotri在本月UCSD召开的一次名为“想象力与人类进化”的会议上首次描述了他的小组研制出的尼安德特人类器官， 研究人员已经将具有尼安德特人DNA的干细胞诱导成豌豆大小的团块，模拟了真实的大脑皮层。与使用典型人类细胞制成的皮层大脑相比，尼安德特人类器官在其神经元网络中具有不同的形状和差异，包括一些可能影响物种社交能力的因素。“我们正在试图重新创造尼安德特人的大脑，” Muotri说道。

亚特兰大埃默里大学耶克斯国家灵长类动物研究中心的神经解剖学家Todd Preuss表示“从类器官到真正的大脑仍有很长的路要走，但如果技术发展到足以让我们了解更多有关正常组织结构的信息，那么我们就有了可能非常有用的东西。”

与从普通人类细胞培育出的脑类器官（上图）相比，具有尼安德特人基因变体（下图）的脑类器官在外观和行为上都有所不同。 ALYSSON MUOTRI图片来源：SCIENCE

德国马克斯普朗克研究所进化人类学主任SvantePääbo推测这项工作可能会引发很多疑虑，因为要弄清哪些遗传差异是“功能相关”的是非常困难的，而且类器官只能表现大脑发育的早期阶段。 “类器官远远不能告诉我们成人大脑是如何运作的。”Pääbo说道，他领导的研究小组从尼安德特人骨骼中提取了DNA并破解了其基因图谱，目前也开始制备具有尼安德特人大脑基因的类器官，但他强调这种技术可能会引入意外的突变。 “有很多控制实验要做，我非常希望我们能够克服这些困难。”Pääbo说道，他计划对尼安德特人脑类器官与黑猩猩或现代人细胞培育的脑类器官进行比较。

在尼安德特人和现代人之间约200种不同的蛋白质编码基因中，Muotri专注于一种被称为NOVA1的基因，它在现代人大脑的早期发育中起到重要作用，并且与自闭症和精神分裂症有关。NOVA1控制着其他基因的RNA剪接，它可能帮助在尼安德特人中产生了100多种新型脑蛋白。简单地说起来，在尼安德特人和现代人基因之间只有一个DNA碱基对有所不同。

Muotri和他的同事首先从一个“典型人类”（没有任何已知的与神经系统疾病相关的遗传缺陷）的皮肤细胞开始，通过基因工程改造将其转化为多能干细胞，然后使用CRISPR技术靶向NOVA1，用尼安德特人的碱基对替换了现代人的碱基对。为了避免被CRISPR产生的“脱靶”DNA变化以及产生干细胞时可能发生的遗传错误所误导，他们对产生的细胞进行测序并舍弃了任何具有非预期突变的细胞。

Muotri表示，需要好几个月的时间才能将含有尼安德特人DNA的干细胞培养成类器官。与在相同条件下培育的现代人大脑类器官进行比较，研究人员发现，随着结构的逐渐形成，具有尼安德特人NOVA1的神经元细胞在类器官内迁移更快。 “我们认为它与类器官的形状有关，但不知道这意味着什么”Muotri说道。研究还发现，尼安德特人类器官细胞是“爆米花”形状的而现代人的则是球形的，并且尼安德特人类器官细胞神经？？元突触连接较少，产生了类似于异常神经元网络的东西。

这些差异中有几个反映了Muotri在研究自闭症儿童大脑神经元发育中的情况。 “我不想让大家认为我在将自闭症儿童与尼安德特人进行比较，但这是一个很重要的观察结果。” Muotri 说道，“在现代人中，这些类型的变化与社交所需的大脑发育缺陷有关，如果我们认为这是我们对于尼安德特人的优势的话，那么它是相关的。”

目前Muotri已经开发出现代人脑类器官，他的团队可以在这个阶段探测到组织球内的振荡电信号，他们现在将类器官连接到机器人上，研究如何使类器官学会控制机器人的动作， 最终，Muotri想让它们对抗由尼安德特人大脑类器官控制的机器人。

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《Exclusive: Neanderthal 'minibrains' grown in dish》