我们和病毒到底有多少“血缘关系”？科学家发现细胞似乎在以病毒的语言交流

活病毒似乎与细胞释放的携带信息的囊泡完全不同，但是这两者之间确实存在着大量的粒子媒介，它们之间有着深刻的演化关系。

它是一种活病毒？ 一种递送细胞信息的细胞外囊泡（EVs）？ 一个不完整的或者有缺陷的病毒颗粒？还是一个携带病毒成分的囊泡？ 给细胞释放的那些紧密关联的颗粒进行分类恐怕是一件棘手的事。

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对于细胞来说，相互间的“交流通讯“”是非常重要的，及时告知同类细胞或其他组织细胞食物供应不足或入侵病原体接近的能力，往往攸关生存还毁灭。众所周知，细胞可以将化学物质分泌到周围环境中，并共享这些自由漂浮的讯息，然而最近科学家们发现细胞还可以将它们的分子信息折叠装进EV中进行递送，就像我们平时相互之间传阅书籍一样。

囊泡与病毒之间显然存在强大的相似性

过去五年涌现出了大量针对EV的研究，科学家们揭开囊泡产生的秘密，探究它们如何装载讯息、如何释放，并逐渐发现囊泡与病毒之间显然存在强大的相似性。

由美国国家儿童健康和人类发展研究院（NICHD）病毒学家Leonid Margolis及马里兰大学医学院艾滋病研究学者Robert Gallo领导的研究小组提出，这种相似性不仅仅是巧合，这不仅是病毒似乎劫持了用于产生EV的细胞通路以便于自身繁衍，或是细胞也取用了一些病毒组分到自己的囊泡中。Margolis认为，EV和病毒是由细胞产生的膜质颗粒连续体的一部分，在这两个极端之间是脂质衬里的囊，里面充满了各种遗传物质和蛋白质--些来自宿主，一些来自病毒--细胞可以用来彼此递送信息。

“病毒和囊泡之间存在着根本上的区别：病毒可以复制，囊泡不能。”Margolis说道， “但是它们之间有很多变种。病毒是从哪里诞生的，EV又是从哪里诞生的？”

无论是细胞最先开始使用囊泡进行通讯而病毒盗用了这一点，或是反过来细胞才是盗用者，又或者它们都参与演化了这一策略，目前尚无法确定。在EV中发送信息想必在数十亿年前就出现了，因为即使是细菌也做到这一点。“利用膜状信息囊在细胞间进行输送的模式已经存在很长时间了”佛罗里达州立大学病毒学家David Meckes说道。

支持Margolis和Gallo的假设的最显著证据之一是最近1月份的一项新发现：一种与学习和记忆相关的哺乳类动物蛋白Arc实际上是一种被重新利用的逆转录病毒蛋白， 更重要的是，它似乎是由EV中的神经元突触分泌的。“这些囊泡的作用可能与病毒包膜近似。” 康奈尔大学逆转录转座子专家Cedric Feschotte说道。

人们意识到细胞间以这种共享的膜介质进行信息传递，这将有助于开发癌症和病毒性疾病的新疗法。

包裹在蛋白质外衣下的“坏消息”

当科学家第一次开始在强光显微镜下注视细胞时，他们注意到细胞质膜边缘有一些细小颗粒的“微尘”，但没有怎么重视。 随着时间的推移，科学家发现这些薄膜片出现在许多细胞培养物和体液（例如血浆和血液）中，一些由细胞膜自身直接出芽形成微泡，变成EV，另外一些则通常形态较小，先汇集在细胞内然后由细胞膜释放出去形成外泌体。EV和外泌体的大小在30纳米（大约是一个小病毒的直径）到1微米之间，跨度很大。

这些囊泡的数量是非同寻常的，根据阿姆斯特丹VU大学医学中心囊泡专家D. Michiel Pegtel的说法，细胞每天产生的EV和外泌体的总量相当于自身的质膜。

这一研究领域得到迅速发展是2006至2007年，一个瑞典研究小组和一个欧美联合小组发现外泌体和EV能够携带多种类型的RNA，包括信使RNA（即mRNA，DNA翻译成蛋白质过程中的媒介）及microRNAs（影响基因表达）。 科学家最初是在血液中发现了EV和外泌体，随后他们在体液中进行测试，并在几乎所有类型的体液（包括唾液，尿液，羊水，母乳和精液）中也都发现了它们。尽管研究人员已经开始将EV和外泌体归类为不同的亚型，但寻找分类和鉴定这些类别的方法还是颇为艰辛的。

意识到囊泡可以携带RNA后，人们自然地想到了病毒，细胞脱落的一些囊泡在大小上与病毒相似，当然，两者的分子承载和功能是截然不同的。

开拓性免疫学家Peter Medawar曾经断言病毒是“蛋白质外壳包裹的坏消息”，但逆转录病毒还会在蛋白质壳上覆盖第二层，将其自身包裹在宿主细胞膜中，保护病毒免受免疫系统的攻击，当病毒学家探测被这些微小病原体劫持的细胞通路时，他们发现病毒通过攻入细胞为制备外泌体和EV事先准备的通路来获取包膜。

并非所有包裹在宿主包膜中的病毒都是结构完整、功能完善的，其中许多都相当于二手车里的蹩脚货， 这些覆盖在膜上的病毒垃圾堆不能感染其他细胞或者产生持续性的疾病发作。，然而在某些情况下，乍一看，这些携带病毒垃圾的囊泡几乎与携带细胞RNA的囊泡一模一样。

这种相似之处非常惊人，Margolis意识到一些病毒--如HIV和其他一些小的RNA病毒--以及外泌体和EV处于同一连续体的两个不同极端，从被感染的细胞中挤出的有缺陷的病毒和病毒样颗粒则构成了两极端之间广阔的中间地带。

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“细胞间的交流通讯是造就我们人类的最古老机制之一”Margolis表示，囊泡与病毒是如此的相似，我们不禁要问，是否第一个EV就是原始病毒，以及病毒和EV究竟是谁模仿了谁。

Margolis和他在NICHD及海外的同事们并不是首批注意到囊泡和病毒之间相似性的人， 不过，2016年他们在美国国家科学院院刊（PNAS）发表论文首次提出囊泡和病毒是同一现象的两个极端这一推测。北卡罗来纳大学病毒学家Dirk Dittmer表示，这个想法很具有挑衅性，因为这让人们一时难以接受。 “但是我们愿意为这些辩论探究至深夜，尽管没有人能够得到确切的答案。”

Margolis的推测需要更多的病毒与外泌体之间密切关联的证据来支持，这一支持最终来自两个独立实验室，而戏剧性的是他们甚至从来没研究过这种关系。

进化的原材料

Jason Shepherd实验室的研究

当犹他州大学神经学家Jason Shepherd和他的博士后学生Elissa Pastuzyn开始尝试解码Arc蛋白的详细结构时，他们对EV一无所知，他们所知道的是，缺乏Arc基因的小鼠无法从可怕情境中得到学习。

Pastuzyn反复尝试纯化Arc，然而这个单一蛋白质却持续自我聚合形成更复杂的结构。起初每个人都认为这是实验错误，但当这一现象反复出现时，Shepherd和Pastuzyn在电子显微镜下仔细观察了一眼：蛋白质结构看起来很熟悉。

“它看起来像一种病毒”，Pastuzyn说：“这是一个双环结构，这种相似之处真是让人感到不可思议，我不知道这是什么。”

当Pastuzyn在GenBank（NIH的所有基因序列储存库）查找Arc的DNA序列时，她发现Arc的预测结构与Gag相似，Gag是一种形成逆转录病毒衣壳的蛋白质，随后病毒就能被包裹入宿主脂质膜。

Gag并不是那个唯一，科学家们开始意识到，数百万年前的某个时刻，逆转录病毒基因组的一部分插入其宿主DNA中，然后该序列被复制传给无数后代。人类大约8％的基因组根本上源自病毒，尽管这种DNA的一部分实际上是“垃圾”，但其中的大部分在我们的生物学中扮演着重要角色。

对于宿主来说，这些病毒基因就像是一个基因垃圾库，里面堆满了螺帽、螺栓，进化需要则取用之。“虽然这些病毒对单个个体不利，但它们为新基因的产生提供了原材料”，Shepherd说道：“他们是一个潜在的金矿。”

在Arc这个例子中，Gag起源的病毒基因为哺乳动物提供了现成的可以装载在EV中的传递工具，逆转录病毒能够将RNA打包并移出细胞，Feschotte说道：“Arc保留了许多这些类似的功能。”

Vivian Budnik实验室的研究

距离位于盐湖城的Shepherd实验室以东约2000英里处，马萨诸塞州大学医学院的Vivian Budnik也在实验室研究Arc。不同于Shepherd，通过研究神经元突触上的EV， Budnik对蛋白质产生了兴趣。 2009年，她和同事们制作了第一个动物模型，展示了果蝇如何利用EV在突触间运送一种名为Wnt的蛋白质。

当在读到一篇关于EV可以携带microRNA的论文时，Budnik想到 EV是否也可以携带信使RNA呢，她开始着手研究，这时Travis Thomson作为博士后加入了她的实验室，Thomson在上一个实验室接触了相关转座子的研究，其中有许多类似于病毒，因此他一看到来自Arc基因的mRNA，就注意到它看起来就像病毒的RNA。

在两年前的一次会议上Budnik介绍了她在Arc研究方面的初步成果，当时Shepherd也在场，他立刻意识到Budnik跟自己得出结论的相同，会后他找到Budnik并向她阐述了自己的发现经过，他们很快就确定逆转录病毒Gag蛋白已经两次被动物拿来重新自用：一次在果蝇中，一次在哺乳动物中，在这两组动物中Arc都是通过突触运送RNA。

“它们看起来非常相似，尽管来自不同的反转录转座子它们在分子水平上的机制也非常相似”Feschotte说道。

Shepherd和Budnik于2018年1月在Cell上同时发表论文。

Budnik集训寻找着其他转座子和由EV转运的病毒元素。到目前为止她已经找到了几个，其中一个与Arc的行为很像，“我们在整个基因组中都有类似病毒的序列，但我们基本不知道它们都有什么作用” Budnik说道。

与此同时，Shepherd和他的同事也一直在人类基因组中寻找类似于Arc的其他基因，像Budnik一样，他们也发现了一些。（他们的结果目前同样没有公布）

近来关于EV的研究日益增多（2013年为135项，而到2017年已经增长为1,087项），由于EV和外泌体可以在细胞间传递信息，科学家们认为它们可能参与了癌症、病毒感染，甚至基本神经功能等。罗切斯特大学逆转录转座子专家Lynne Maquat认为，这反映出过去人们认为是垃圾的基因组，实际上可能具有重要功能。

“你可以说宿主为了自己的目的驯化了病毒序列”，Maquat说道：“这就是生物复杂多样性的美妙处之一，基因可以不断地微调修改来进化。”

尽管现在我们已经知道EV远非单纯的细胞碎片，并且抛弃我们DNA的病毒基因不完全是垃圾，但要破解这其中的奥秘，我们才刚刚开始。

原文检索

《Cells Talk in a Language That Looks Like Viruses》