Nature：这一指标可预测CDK4/6抑制剂抗癌效果_医疗健康

2017

06/13

08:55

药明康德医疗健康

近日，来自美国Dana-Farber癌症研究所的科学家们在国际知名科学期刊杂志《自然》上发表了一篇Letter文章“The metabolic function of cyclin D3–CDK6 kinase in cancer cell survival”，报道显示阻断细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK4和CDK6）功能后，肿瘤细胞里周期蛋白D3（cyclin D3）的周期蛋白依赖性激酶6（CDK6）高水平表达量与长期肿瘤消退相关。

D型细胞周期蛋白（D1、D2和D3）及其相关的细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK4和CDK6）是核心细胞周期机制的组成部分，可驱动细胞增殖。针对CDK4和CDK6的抑制剂目前正在多项临床试验中被进行测试，并且在几种癌症类型患者中呈现具有希望的治疗功效。比如说，今年三月份诺华（Novartis）公司的Kisqali（ribociclib，LEE011）获得FDA批准，作为HR+/HER2-转移性乳腺癌的一线治疗方案，与任何芳香酶抑制剂联合用于治疗乳腺癌。

由Dana-Farber癌症研究所Piotr Sicinski博士领导的研究小组在黑色素瘤异种移植模型中测试了CDK4/6抑制剂Kisqali（ribociclib）。他们发现在来自33位黑色素瘤患者的异种移植物中，3例患者呈现长期消退，这所有3例肿瘤细胞来源于高水平细胞周期蛋白D3和CDK6异种移植物的患者。相比之下，非消退肿瘤的细胞周期蛋白D3和CDK6均具有较低的异种移植物前水平。

在更深层次的机理性研究中，研究人员进一步发现细胞周期蛋白D3-CDK6水平高的细胞在经CDK4/6抑制剂处理后经历细胞凋亡（apoptosis），而表达量低的肿瘤细胞呈现细胞周期停滞（cell cycle arrest）。这一现象在患者来源的急性T细胞淋巴细胞白血病（T-ALL）细胞体外实验中被证明，并且也在黑色素瘤异种移植研究中被证实。研究人员表示，高水平的细胞周期蛋白D3-CDK6复合物抑制了制备抗氧化剂NADPH和谷胱甘肽所需的两种关键代谢酶（6-磷酸果糖激酶和丙酮酸激酶M2），并提供了促进细胞存活的功能；于是，在CDK4/6抑制剂的治疗环境下阻断该信号通路可引起细胞死亡。值得一提的是，科学家们在机理性研究中使用了另外一个CDK4/6抑制剂Ibrance（palbociclib）。2016年二月，辉瑞（Pfizer）公司旗下该产品获得FDA的扩大批准，可用于治疗HR+／HER2-转移性乳腺癌。

研究人员建议，测量癌症细胞周期蛋白D3-CDK6的水平可能有助于鉴定抑制CDK4和CDK6后经历细胞死亡和肿瘤消退的肿瘤亚群。细胞周期蛋白D3-CDK6通过其连接细胞周期和细胞代谢的能力，意味着它是一种可以在多个水平上影响癌细胞的强劲癌蛋白，而且这些蛋白性质可以被探索用于抗癌治疗。基于这些结果，该研究小组得出结论：细胞周期蛋白D3-CDK6水平可用于选择适合CDK4/6抑制剂治疗的最佳患者群体。

来源：药明康德

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