对于癌症 免疫疗法就是这么任性

2004年6月，一位刚从大学毕业的姑娘分到我这里做检查。她那年22岁，刚刚订婚。在毕业前的几个月里，雪莉（化名）一直被咳嗽搞得不得安宁。CT（computed tomographic，即计算机断层扫描）检查发现，她的双肺有多处阴影，而进一步的活组织检查显示，这是一种来自皮肤的恶性肿瘤——转移到肺部的黑色素瘤。雪莉从不知道自己患有黑色素瘤，她马上开始化疗，并匆忙推迟了婚期。

接下来的两年里，雪莉接受了两轮化疗和脑部放疗，但不幸的是，治疗只减缓了肿瘤的恶化速度，却没能阻止肿瘤的转移。就在快要无计可施时，我告诉她，医院正在开展一种新药的临床试验，这种药物或许可以增强患者自身的免疫系统，使我们的身体有能力自己对抗癌症。

这是一项随机试验，也就是说，并非每位受试者都能得到这种名叫“MDX-010”的新药，但雪莉还是答应参与试验。经过4个疗程的治疗后，雪莉拍摄了一组新的CT。结果显示，她体内所有的黑色素瘤都消失了。从那以后，雪莉一直保持着无瘤状态。现在她已为人母，有了两个漂亮又健康的孩子。用她自己的话说，她“又找回了自己的人生”。

在我这样一个肿瘤专家看来，雪莉的痊愈，将人世间的一个夙愿带进了现实：科学家的确可以通过改造人体自身的免疫系统，创造出强大的抗癌疗法。过去一年中，采用与雪莉类似的疗法，或是其他治疗白血病、肾脏与肺部癌症的免疫疗法的患者，纷纷将捷报传来，医学界因此备受鼓舞。尽管免疫疗法并非万能灵药，但对于晚期肿瘤的治疗而言，这一最新成果，无疑是人们在过去几十年间取得的最大进步。

免疫系统的多重防御

免疫系统可以遏制肿瘤，这并非新闻。早在100多年前，纽约癌症医院（New York Cancer Hospital，纪念斯隆－凯特琳癌症中心的前身）的外科医生威廉·科利（William Coley）就曾试图用高温杀死的细菌刺激免疫系统，从而对抗恶性肿瘤。科利发现，一些在癌症手术后发生感染的患者，存活的时间似乎更长，他由此猜想，病原体在机体内激起的免疫反应，可能也会对肿瘤造成影响。

在接下来的几十年里，基础研究领域的科学家对免疫系统进行了深入的研究，揭示了人体防御系统的分子组成、其中的化学介质，以及精确控制该系统的分子开关。在研究的过程中，科学家逐渐了解了免疫系统是如何动员起来，进而去发现可能引起严重感染的病原体（例如细菌和病毒）的。与之同样重要的是，研究人员亦深入理解了免疫系统的“检查”与“平衡”机制，正是因为这些机制的存在，免疫反应才不至于失控，使过多的正常组织受到损伤。总而言之，科学家已经获得了足够的细节信息，知道了免疫系统如何应对肿瘤，而肿瘤又如何影响免疫系统。

机体的第一层防御机制，包括了对抗细菌与病毒的非特异性免疫反应，这一过程由血液中的白细胞（如中性粒细胞和单核细胞）负责协调。这些细胞隶属于“固有免疫系统”（innate immune system），专门识别细菌或病毒中常见的分子结构——例如部分表面结构，或是有别于高等生物的DNA和RNA分子。尽管这些白细胞并不能特异性地识别并攻击某些蛋白结构，却能抵挡许多微生物的入侵，将其分解成小分子片段——即所谓的 “抗原”（antigen）。在这之后，免疫系统的其他成员便会将抗原视为异物，予以消灭。

负责机体第二层防线的细胞，构成了我们的“适应性免疫系统”（adaptive immune system）。它们的工作始于对抗原的识别，继而发动更为精准的免疫攻击。如果攻击有效，机体就会产生对该种病原的“记忆”，一旦再次遇到相同的入侵病原，便能更轻易地将其击溃。T细胞和B细胞是适应性免疫应答的核心角色。T细胞有多种类型，但它们都发源于胸腺——一个位于胸部正中、心脏上方的组织。B细胞则来自骨髓，能够制造抗体。抗体分子与T细胞上一些特定的分子结构一样，都能够附着在特定的抗原上，免疫系统因此可以锁定目标，消灭细菌和表面带有抗原的受感染细胞。

当机体识别并消灭有害病原时，固有免疫和适应性免疫若能通力合作，免疫系统便能达到最佳状态。此外，有一类T细胞还能长时间保留分子记忆，以便在相同的威胁再次出现时，更快地发起免疫应答。

当然，癌症并不同于感染。癌细胞是发生了遗传变异等病理变化的自体细胞，但尽管如此，免疫系统还是能够识别出恶性肿瘤细胞。这是因为，后者会表达异常的分子碎片，对T细胞或者B细胞来说，这些分子碎片相当于异物。然而，在多种因素的作用下，机体对于癌症的免疫应答并没有产生显着的效果。多年以来，研究人员一直致力于刺激机体的免疫系统，强化其对癌症的免疫应答，然而，得到的结果并不稳定。最近，一些更有效、更稳定的治疗手段，将癌症的免疫治疗带到了一个新的方向。研究人员发现，有些时候，癌症可以与免疫系统的 “刹车”协同作用，显着抑制机体对恶性肿瘤细胞的免疫应答，而我们所说的“新方向”，正是瞄准免疫系统的“分子刹车”，使之失去效用。

阻断免疫关卡

那种拯救了雪莉的试验药物，正是遵循这一思路设计出来的。这种药物的诞生，得益于对一种名叫CTLA-4的蛋白的研究。许多T细胞都能表达CTLA-4蛋白，但是，只有当特定的T细胞识别出作用目标，同时接收到来自其他分子的启动信号时，该蛋白才会被激活。一旦激活，CTLA-4就会和其他蛋白协同作用，起到分子刹车，或是“检查点”的作用，防止过度活跃的免疫系统对机体造成破坏。

我们可以从那些体内没有“检查点”的动物身上，窥见这一机制的必要性。经基因工程改造、体内缺乏CTLA-4蛋白的小鼠仅能存活3～4周。如果机体没有任何阻止免疫应答的机制，过度活跃的T细胞就将入侵机体所有的正常器官，将它们完全破坏。这一发表于1995年的研究成果表明，CTLA-4蛋白的永久性缺乏，将会引发灾难性的自身免疫反应。

就在同一年，加利福尼亚大学伯克利分校的詹姆斯·艾利森（James Allison）提出假设：如果可以暂时抑制CTLA-4这一“分子刹车”的活性，是否就能提高免疫系统对肿瘤细胞的攻击性，从而缩小肿瘤的体积？艾利森和同事设计了验证性实验，他们向小鼠体内注入合成的抗体，以阻断CTLA-4的活性。

结果显示，抑制CTLA-4，确实可以使多种肿瘤缩小——包括移植到实验动物上的结肠癌和肉瘤。另外一些实验显示，给实验小鼠注射抗CTLA-4的抗体，以及一种实试验性疫苗（该疫苗是由经过修饰的黑色素瘤细胞制造的）后，小鼠身上的黑色素瘤显着缩小了（疫苗的目的，正是激起机体对该种肿瘤的特异性免疫反应）。

研究人员的下一步任务，是将这种名为“免疫检查点阻断”的技术，从实验室转移到对人体的治疗上来。艾利森在生物技术公司Medarex找到了志同道合的伙伴，该公司已研制出人类的CTLA-4抗体——最开始名叫“MDX-010”，也就是我们现在熟知的伊匹单抗（ipilimumab），并招募那些对其他疗法完全无应答的晚期癌症患者，开展临床试验。

无论是在首批试验，还是一系列后续试验中，我们都能看到一些患者的肿瘤的体积明显缩小了。而在此之前，科学家对免疫疗法进行的早期评估，往往会得到令人困惑的结果。在对这些“异常”现象进行追踪调查后，研究人员发现，一旦涉及免疫治疗，评估肿瘤疗法是否有效的常规手段，都有可能产生误导作用。

疗效的评价

对于标准的抗癌疗法，肿瘤学家往往很快就能判断某种疗法对患者是否有效。我们可以使用各种成像手段，如CT、PET（positron-emission tomography，即正电子发射断层扫描技术）或MRI（magnetic resonance imaging，磁共振成像），来比较刚开始治疗时和治疗6周后肿瘤的大小变化。如果恶性肿瘤明显缩小，我们就可以选择继续治疗（因为我们知道这是有效的）；如若不然，我们便可以考虑采用其他疗法，或者干脆停止治疗。

但对于免但对于免疫疗法，事情就不那么简单了。首先，我们需要足够的时间等待免疫系统激活，所以一般要等到治疗12周以后，我们才会去测量肿瘤大小的变化。而就算再加上6周的观察与治疗时间，CTLA-4阻断试验的结果依然不甚明朗。扫描结果显示，一些患者的肿瘤明显缩小了，而另一些患者的肿瘤却增大了——甚至还出现了新的肿瘤。然而，那些体内肿瘤增大了的患者，身体的感觉往往更好。

经过免疫治疗后，患者体内的肿瘤为何会增大？现在我们有两种可能的解释：一是治疗没有效果；还有一种可能是，大量的T细胞和其他免疫细胞进入恶化组织，导致肿瘤变大了。换句话说，肿瘤的增大，恰恰代表治疗起了作用，只需再假以时日，肿瘤就会缩小。免疫疗法的疗效很难通过测量肿瘤体积来判断，因此，研究人员采用了一个既简单又重要的标准来评判伊匹单抗的疗效，将其作为最有说服力的分析结点，这一标准，就是“整体存活期”（overall survival，即患者的生存时间）。

最新的临床试验结果显示，在接受伊匹单抗治疗后，20%以上的转移性黑色素瘤患者的病情在较长时间内得到了控制，治疗后的存活时间达到了3年以上。这一结果已相当令人瞩目，因为在伊匹单抗这样的现代药物出现之前，转移性黑色素瘤患者的中位预期寿命（median life expectancy）仅为7～8个月。事实上，一些较早参与试验的受试者——比如雪莉，在经过治疗后，已经生存了5年以上。

与此同时，我们对免疫疗法的研究，已经推进到了第二个关键的分子刹车——PD-1上。这是一种存在于许多T细胞表面的分子。当PD-1与某些特定分子结合后，能迫使免疫细胞“自杀”（和与其密切相关的CTLA-4蛋白一样，PD-1也是一种行使正常生理功能的蛋白），从而终止正在进行的免疫反应。然而，一些肿瘤细胞进化出了一种防御机制，它们的表面带有能与PD-1蛋白结合的分子，从而诱导T细胞过早地进入自我破坏程序。如此一来，T细胞在攻击肿瘤细胞时，反而会接收到“自杀”的信号。肿瘤细胞已经练就了许多逃避免疫系统方法，而这只是其中之一。

默克公司、医学免疫公司和基因泰克公司（Genentech）都各自研发了相关抗体，抑制肿瘤对PD-1的欺骗性诱导作用，从而“解救”与之对抗的T细胞。最近的临床试验结果显示，这些药物在30%以上的黑色素瘤患者中，都起到了长期性的缓解作用，在有些患者中，这种缓解作用甚至能持续好几年。并且，在这30%的患者中，还有一些是对伊匹单抗的治疗没有反应的。我在纪念斯隆-凯特琳癌症中心的几位同事，已经和其他机构的合作者一道，试验了PD-1阻断剂对一类肺癌患者的疗效：20%以上的受试者，体内的肿瘤都得到了持续性的抑制。

我们在2013年11月报道了上述肺癌治疗的临床试验结果。事实证明，这成为了免疫疗法的转折点。那些曾对免疫疗法心存疑虑的医生们，再也不能将其当做一种“小众”的疗法——之前的那些试验，只能证明免疫疗法对几种特定的肿瘤有效（例如黑色素瘤和肾癌）。而今，免疫疗法在肿瘤治疗领域有了更广阔的前景。未来，免疫疗法很有可能和化疗、放疗一样，成为许多肿瘤的常规治疗手段。

与绝大多数的肿瘤疗法一样，免疫疗法也会引起一些副反应。以使用抗CTLA-4药物的患者为例，很多患者会因免疫细胞释放的大量刺激性化学物质，产生皮肤和小肠的炎症反应，从而表现出红疹、肠绞痛和腹泻的症状。患者往往需要服用抑制免疫反应的类固醇药物（如强的松）来控制这些副作用。使用PD-1阻断药物的患者，也可能发生这类副反应——尤其是肾癌、肺癌和肝癌患者，但是，这些副反应的发生频率和严重性，都要比使用CTLA-4阻断剂时来得要低。幸运的是，使用抗炎药物，并不会影响这些抗肿瘤药物的疗效。

炎症反应也可能引起更严重的问题。长期以来，研究人员们一直担心，免疫疗法使用的药物会使免疫反应越演越烈，以至于激发全面的自身免疫反应——在这种情况下，免疫系统会攻击很多正常组织，而机体却无法阻止。还好，与真正的自身免疫疾病不同，这些副作用似乎是暂时性的，一旦经过治疗，就不会复发。

抗PD-1和CTLA-4的抗体似乎可以通过不同的途径，增强免疫系统对抗肿瘤的能力，因此，我们非常有必要研究一下，将两种药物一同使用，是否同样安全、有效。2007年的一项研究显示，在患有结肠癌和黑色素瘤的实验动物身上联用CTLA-4和PD-1阻断剂，比单独使用其中任何一种都更有效。因此，在2010年与耶鲁大学的马里奥·斯诺尔（Mario Sznol）合作进行的研究中，我们决定进行一项小范围的药物安全试验，在53位患有转移性黑色素瘤的受试者中，联合使用伊匹单抗和抗PD-1的抗体nivolumab。

我们在去年的一个医学会议上报告了该项试验令人惊叹的研究结果。在接受了最优剂量的药物的治疗后，超过50%的受试者体内的肿瘤缩小了一半以上。与单独使用以上任一种抗体的患者相比，联用两种抗体收到了更明显的效果。诚然，患者身上表现出了更多的副反应，但都可以通过类固醇药物进行控制。我必须指出的是，这还只是小范围试验的初步结果，我们并不确定，当患者范围扩大、治疗时间延长，联用两种药物又会表现出什么样的疗效。目前，我们正在进行一项更大范围的联用药物试验，招募了900多位黑色素瘤患者。

另外，还有一些研究人员，正在将这种“联合免疫疗法”应用到更多种肿瘤的治疗当中，其中包括肺癌、肾癌、胃癌、乳腺癌、头颈癌和胰腺癌。研究表明，其他一些直接攻击肿瘤细胞的疗法——比如化疗或放疗——在杀伤肿瘤时，可以触发机体的固有免疫系统，而这能够强化免疫疗法的作用。对于肿瘤来说，这是一场完美的“末日风暴”，因为放化疗产生的肿瘤碎片，能更有效地被免疫系统识别和攻击。这种组合式的治疗，也使T细胞形成了对肿瘤细胞的记忆。加强了警惕性的T细胞，足以在治疗停止后的很长一段时间内，防止肿瘤的复发。此类联合性免疫疗法，还可进一步与其他正在研发中的免疫治疗手段联合使用——比如肿瘤疫苗，这种联合是否会带来更好的疗效，我们拭目以待。

现在，我们已经能将标准的抗肿瘤疗法与增强自身防御功能的免疫疗法联合起来，因此我相信，长期抑制、甚至治愈肿瘤的梦想，已开始变为现实。

来源：源正细胞   作者：译 戴晓橙 复旦大学预防医学硕士