27年来重大突破，脑癌疫苗III期临床结果积极

近日，一项发表于国际重磅期刊《美国医学会肿瘤学杂志》的关于脑瘤树突细胞疫苗DCVax-L研究III期临床试验的顶线数据引起业内广泛关注。数据显示，DCVax-L疫苗显著延长了胶质母细胞瘤（GBM）患者的生存期，不仅5年生存率翻倍，且受益最长的患者已存活超过8年。值得一提的是，这是17年来首次在新诊断的胶质母细胞瘤（nGBM）全身治疗的III期试验中取得如此显著的结果，也是27年来首次证明能延长复发性胶质母细胞瘤（rGBM）生存期的疗法。

胶质母细胞瘤是一种致死性很强的原发性恶性脑肿瘤，占所有颅内胶质瘤的50%以上，由脑和脊髓的胶质组织形成，常发生于成人。nGBM的标准治疗（SOC）包括手术、放疗和化疗，初次手术后肿瘤通常在6至8个月内复发，中位总生存期（mOS）为15至 17个月，5年生存期通常低于5%；GBM复发率接近100%，而rGBM目前尚无确定的SOC。同时，由于血脑屏障、耐药性、恶性细胞转移等原因，GBM患者治疗预后较差，生活质量降低，生存率较低，临床急需创新治疗方案。

DCVax-L是由美国生物公司Northwest Biotherapeutics研发的针对新诊断脑胶质瘤患者的树突状细胞（DC）疫苗。与目前的自体CAR-T细胞疗法类似，DCVax-L通过从患者血液中分离出特定的树突状细胞来进行个性化制备，研究人员用患者肿瘤样本中的生物标志物对这些细胞进行预处理。当含有细胞的疫苗回输至患者体内时，这些细胞会共享肿瘤标志物信息，从而使身体的整个免疫系统识别并攻击肿瘤细胞。

在DCVax-L的III期试验中，研究人员在2007年8月到2015年11月期间共招募了来自英国、美国、加拿大和德国4个国家94个医疗中心的331名新诊断GBM患者，患者中位年龄为56岁（19–73岁）。所有患者在入组前均接受了手术切除、康复、白细胞清除术和术后6周SOC放化疗。

在试验中，患者以2：1的比例随机分配到DCVax-L组（232例，DCVax-L加SOC替莫唑胺）或安慰剂组（99例，安慰剂加SOC替莫唑胺），分别在第0、10和20天接受DCVax-L或安慰剂治疗，在第2、4、8个月和第12、18、24和30个月接受每月一次替莫唑胺作为标准治疗。出于可行性或伦理原因，该试验引入了交叉设计。肿瘤复发后，安慰剂组99名患者中64名交叉接受DCVax-L治疗。64名患者中有18名(28.1%)患者在疾病进展后转至DCVax-L组，接受了原始肿瘤切除后的治疗。

试验的主要终点是随机分组后nGBM患者的OS（手术至试验入组的中位时长为3.1个月），次要终点是复发后rGBM患者的OS。对照组为预先指定的独立选择的、同期的、匹配的外部对照队列（ECP）。

结果显示：

在nGBM患者中，DCVax-L组平均总生存期为19.3个月，对照组为16.5个月。两组患者4年生存率分别为15.7%和9.9%，在5年生存率分别为13.0%和5.7%，这意味着DCVax-L组的5年生存率比对照组翻了一倍多。同时，有患者最长生存时间超过8年。

研究人员认为，DCVax-L可使nGBM患者在任何时间点的死亡风险相对降低20%。此外，这种相对生存获益会随着时间的推移而增加。

在rGBM患者中，DCVax-L组平均总生存期为13.2个月，而对照组为7.8个月，这意味着首次复发时接受DCVax-L治疗的患者在任何时间点的死亡风险降低了42%。同时，复发后2年，DCVax-L组的生存率为20.7%，对照组为9.6%；复发后2.5年，DCVax-L组的生存率为11.1%，而对照组为5.1%。与nGBM患者中观察到的一样，随着时间的推移，生存率持续提高。

安全性方面，DCVax-L治疗耐受性良好。在给予患者的2151次总剂量中，只有5例严重不良事件被认为至少有可能与疫苗有关，包括3例颅内水肿(3级2例、2级1例)，1例恶心(3级)，1例淋巴结感染(3级)。同时，没有证据显示患者出现任何自身免疫反应或细胞因子风暴。

“这项III期试验的最终结果为与胶质母细胞瘤作斗争的患者带来了新的希望”，英国伦敦国王学院医院神经外科教授、该临床试验的欧洲首席研究员Keyoumars Ashkan教授表示，“我很乐观，我们可以在这一基础上继续开发，研究DCVax-L与其他新兴的GBM治疗方法的组合。特别是长期存活组，有可能进一步教给我们GBM的基础生物学，因为该组中的许多患者没有通常预期的良好结果的特征。下一步计划是将同样的技术应用于其他形式的脑肿瘤的治疗。”