从沃利替尼一窥中国新药研究原始创新

2020年5月29日，沃利替尼的中国新药上市申请获得国家药监局受理，有望成为中国本土第一款上市的MET抑制剂和国内首个上市的治疗间充质上皮转化因子（“MET”）外显子14跳变非小细胞肺癌的中国新药。而在全球范围内，目前仅有两款针对MET靶点的新药于美国和日本获批，分别是诺华的capmatinib和默克的tepotinib。

“沃利替尼纯粹是中国本土药企从零到一完成的创新药,也将是肺癌领域首个代表中国走向全球的靶向创新药物。这一次，中国与世界同步！”上海交通大学附属胸科医院肿瘤科、上海市肺部肿瘤临床医学中心陆舜主任在采访中表示。

治疗现状亟待改善

中国的肺癌发病率和死亡率居我国所有的恶性肿瘤之首。其中，非小细胞肺癌约占所有肺癌病例的80%-85%，包括腺癌、鳞癌和大细胞肺癌。

非小细胞肺癌是一类基因突变谱极为复杂的高异质性恶性肿瘤，其治疗靶点也因此较为多样化，包括EGFR、ALK、MET、HER2、ROS1等。MET/HGF通路是细胞增殖、分化和运动的重要调节因素，通过激活一系列下游信号通路，包括Ras-Raf-MAPK、PI3K-Akt等，将会导致细胞的无限制增殖、生长、迁移及血管生成，这是肿瘤细胞发生、发展、侵袭和转移的重要机制之一。作为原癌基因，MET基因异常不仅可以作为NSCLC的驱动基因，也是对EGFR TKI治疗产生耐药的重要机制之一。

据统计，2-3%的非小细胞肺癌患者会发生MET外显子14跳变，非小细胞肺癌中恶性程度高、预后极差的肺肉瘤样癌中MET基因突变率甚至高达20-31.8%。未接受系统化疗的非小细胞肺癌中约有4%发生MET扩增，而在EGFR抑制剂耐药的患者中则有16-30%。

“发生MET外显子14跳变的非小细胞肺癌肿瘤增长快，预后普遍较差，治疗现状亟待改善。尤其肺肉瘤样癌患者对放化疗敏感度低且易对多种化疗药物产生耐药，治疗选择非常有限，”陆舜主任表示，患者们迫切需要针对此靶点的药物。

研究结果显示疗效显著

近日，沃利替尼针对非小细胞肺癌（NSCLC）患者的II期临床试验更新数据成果首登2020年美国临床肿瘤协会（ASCO）年会，数据结果振奋人心。沃利替尼表现出了良好的临床疗效：49.2%的可评估疗效的患者出现确认缓解（ORR），93.4%的疗效可评估患者中观察到疾病控制（DCR），中位缓解持续时间（DoR）9.6个月。

相较已经在美国及日本获批的两个MET抑制剂，沃利替尼此次研究招募的患者群体包括更多恶性程度高、预后不良的患者。36%为PSC患者（capmatinib/tepotinib相应患者比例分别为5%/1%）；24%为脑转移患者（capmatinib/tepotinib相应患者比例分别为14%/11%）；93%为IV期患者。

此外，临床数据表明，沃利替尼在携带MET外显子14跳变的局部晚期或转移性NSCLC患者中具有可接受的安全性特征，因与药物相关的不良事件（AE）而终止治疗的发生率14.3%。不良反应主要表现为过敏和水肿。

“基于临床研究结果，为了满足临床需求，国家药监局准许沃利替尼进入快速审批程序，同意该研究作为单臂研究提交新药上市申请。我们期待沃利替尼早日上市，为MET外显子14跳变的非小细胞肺癌患者带来新的治疗选择。” 陆舜主任表示。

摸索中的完全自主创新研究

沃利替尼的研究并不容易也并非一帆风顺，这是一个完全创新的化合物，没有任何的参考对照，这对开发者来说无疑是巨大的挑战。

起初，和黄医药首次发现了这一化合物，但并不知道能够用于何种疾病。2016年，结合一些文献，陆舜主任觉得MET外显子14跳跃突变可能是非小细胞肺癌的一个重要驱动基因，于是他主动对和黄医药提出开展沃利替尼的研究。

由于发生MET外显子14跳变的患者仅占非小细胞肺癌患者的2-3%，且很多患者并没有进行此靶点的基因检测，加之信息不对称的因素，沃利替尼的研究在刚开始就面临着患者招募困难的窘境。

“我们发现MET外显子14跳跃突变在肺肉瘤样癌（PSC）中比例高达20-31.8%。既然在全体非小细胞肺癌患者中招募比较困难，不如转变思路，从PSC患者中间筛查MET外显子14跳跃突变，于是很快找到了第一位入组患者。”陆舜主任回忆说。

据陆舜主任介绍，这位患者是一位老先生，开刀化疗后一个月复发，服用沃利替尼1-2个月左右，11公分的肿瘤即缩小至6公分左右，这样的疗效让临床团队无比惊喜。时至今日，沃利替尼对这位患者仍然有效。

“第二位患者招募也相当困难，用了半年时间，庆幸的是疗效也特别好。由于疗效显著，越来越多的患者愿意做基因检测，患者招募也越来越容易了。”陆舜主任坦言，研究刚开始时患者招募压力特别大，直到一个月能够录入3-4个患者后，研究才开始顺利起来。同时，由于这是一个全新的化合物，临床试验设计并没有参考标准，给药剂量、毒性也需要一步步摸索。

谈及沃利替尼对中国新药研发的启示，陆舜主任表示，模仿别人的时代已经过去了，要做真正的自主创新，一方面要善于从基础研究中找到新药研发的思路，另一方面需要深厚的基础知识和对肿瘤生物学的深入了解。此外，临床医生还要有对科研成果的高度敏锐性。

沃利替尼显示多癌种治疗潜力

沃利替尼是一种强效且高选择性的口服小分子MET抑制剂，而MET是一种在许多类型实体瘤中表现出功能异常的受体络氨酸激酶。迄今为止，在涉及全球范围内逾1000名患者的临床研究中，沃利替尼在多种MET基因异常的肿瘤中均表现出了良好的临床疗效，并且具有可接受的安全性特征。

2011年，和黄医药与阿斯利康就沃利替尼签订了全球专利许可、合作开发及商业化协议，双方针对多种实体瘤在全球开展沃利替尼单药和联合疗法的临床试验，包括非小细胞肺癌、肾癌，并正在探索其他MET驱动的肿瘤。

在研联合疗法包括SAVANNAH II期临床研究，即沃利替尼联合泰瑞沙®用于因MET扩增引起的泰瑞沙®治疗后进展的患者。泰瑞沙是由阿斯利康研发的第三代EGFR突变抑制剂，约有三分之一的患者在泰瑞沙®耐药后，需要接受MET抑制剂治疗。该项研究目前正在北美、南美、欧洲和亚洲进行，目标于2020年年中进行中期分析，并在2020年年底完成患者招募。

此外，还有沃利替尼联合英飞凡® PD-L1抑制剂用于治疗肾细胞癌（RCC）的联合疗法研究，旨在评估沃利替尼/英飞凡®联合治疗肾乳头状细胞癌（PRCC）患者和肾透明细胞癌患者的安全性和疗效。

针对肾细胞癌，阿斯利康还与和黄药业正在评估重新启动沃利替尼单药治疗PRCC患者临床试验的可能性。SAVOIR Ⅲ期临床研究是一项在MET驱动的局部晚期或转移性PRCC患者中比较沃利替尼单药治疗与舒尼替尼单药治疗的全球临床试验。这项研究因受一项独立外部回顾性观察研究的影响于2018年末停止。截止2019年8月19日，对60例随机分组的患者（沃利替尼33例，舒尼替尼27例）进行了随访，结果显示，沃利替尼相比舒尼替尼表现出了更好的疗效和更高的安全性。

另悉，沃利替尼针对胃癌、前列腺癌和结直肠癌的临床试验也正在进行中，多癌种治疗潜力可期。

来源：医谷网   作者：张蓉蓉