抗疫药物研发盘点

为了尽早结束新冠肺炎疫情，诸多知名企业和科研机构开启了新药研发，但这些全新的药物尚处于临床前研究阶段。此外，已批准或正在开发的临床阶段药物也受到了极大专注。

对目前处于临床前或临床阶段的新药，我们进行了概括整理：

【小分子化药】部分处于临床研究阶段

如何迅速发现治疗2019-nCoV的有效手段是目前的重大挑战，老药新用可能是近期治疗2019-nCoV的重要策略。目前已有不少现有的小分子药物步入临床，针对的适应症及试验进度列表如下：

其中，大家普遍看好的药物有《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（第五版）》明确提到的洛匹那韦/利托那韦片和利巴韦林，以及1月31日《新英格兰医学杂志》发表的一位新冠病毒感染者在美国治愈过程的论文中使用的抗病毒药物瑞德西韦，以及李兰娟院士建议纳入第六版诊疗方案的阿比多尔。

洛匹那韦/利托那韦

2020年1月23日，被确诊感染新冠病毒的北京大学第一医院呼吸和危重症医学科主任王广发接受媒体采访时表示，艾滋病治疗药物洛匹那韦/利托那韦片（合称克力芝）对他很有效，服用后只用了一天体温就有好转。目前已有临床研究(ChiCTR2000029539)启动用于HIV蛋白酶抑制剂评估洛匹那韦和利托那韦在2019-nCoV感染患者中的疗效。

该药物是一种增强型HIV蛋白酶抑制剂，使病毒无法完成组装和释放，从而达到阻断病毒的目的。但是能否用来抑制2019-nCoV中的3CLP已经存在疑问，HIV蛋白酶属于天门冬苷酸蛋白酶家族，而冠状病毒蛋白酶属于半胱氨酸蛋白酶家族。另外HIV蛋白酶抑制剂根据HIV蛋白酶二聚体的催化位点优化有着C2对称的抑制，但是这个对称口袋在冠状病毒蛋白酶中是缺失的。若HIV蛋白酶抑制剂通过改变宿主通路来间接影响冠状病毒感染，那么他们的效果存疑。这一争议有待临床结果和科学试验来阐明。

利巴韦林

利巴韦林又名病毒唑，1986年被批准用于临床，是一种广谱抗病毒药物，由于对呼吸道合胞病毒（RSV）具有抑制作用，其主要被用于呼吸道合胞病毒引起的病毒性肺炎与支气管炎，曾是2003年抗击非典期间的明星药物。但是高剂量容易引起较大的副反应比如严重贫血，对于2019-nCoV是否有效依旧未知。

瑞德西韦

瑞德西韦是RNA依赖的RNA聚合酶抑制剂，可阻止病毒在体内进行RNA（核糖核酸）的复制，属于广谱抗病毒药物。但该药尚未在全球任何国家获批上市，目前仍然在研究当中。

1月31日，《新英格兰医学杂志》发表了一位新冠病毒感染者在美国治愈过程的论文。论文指出，在使用抗病毒药物瑞德西韦（Remdesivir）之后，患者症状明显改善。

2月8日晚，吉利德公司发表官方声明：吉利德已与中国卫生部门达成了协议，支持对2019-nCoV感染者开展两项临床试验，以确定安全性和有效性。还声明无偿供应药物，并为研究的设计和开展提供支持。

美国临床试验数据库官网显示该药物目前有3项临床研究正在开展：

①针对轻/中症新冠肺炎患者的III期RCT试验（随机对照试验），预计完成时间为4月27日；

②针对重症新冠肺炎患者的III期RCT试验，预计完成时间为5月1日。

③针对埃博拉病毒的研究，2018年10月25日开始，预期完成时间为2023年11月30日。

瑞德西韦的两项新冠肺炎临床试验中采用的主要终点均为生存终点(time-to-eventendpoint), 分别为：

轻中症：到临床恢复时间（TTCR），定义为从开始治疗（Remdesivir或安慰剂）到发热、呼吸频率、血氧饱和度转为正常和咳嗽缓解，持续至少72小时。观察窗为28天，即到随访28天未出现临床恢复的患者会被删失。

重症：到临床改善的时间（TTCI），定义是从开始研究治疗到入院状态从临床状态的六类序数等级（从1（出院）到6（死亡））下降至少两级所经历的时间（天）。观察窗亦为28天。

六类序数表：6.死亡；5.重症监护病房，需要ECMO和/或IMV；4.重症监护病房/住院治疗，需要NIV/ HFNC治疗；3.住院，需要补充氧气（但不需要NIV /HFNC）；2.住院治疗，不需要补充氧气；1.出院。

02月15日下午三点，国务院联防联控机制新闻发布会最新消息，该试验已入组重症患者168例，轻型、普通型患者17例。预计4月份完成并揭盲，届时将知晓是否有效。

阿比多尔、达芦那韦

2月4日，李兰娟院士团队宣称，两种已上市的广谱抗病毒药物阿比多尔、达芦那韦“能有效抑制冠状病毒”，并建议将以上两种药物列入国家卫健委《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第六版)》。根据其初步测试，在体外细胞实验中显示：

（1）阿比多尔在10~30微摩尔浓度下，与药物未处理的对照组比较，能有效抑制冠状病毒达到60倍，并且显着抑制病毒对细胞的病变效应。

（2）达芦那韦在300微摩尔浓度下，能显着抑制病毒复制，与未用药物处理组比较，抑制效率达280倍。

阿比多尔是前苏联药物化学研究中心研制的抗病毒药，1993年在俄罗斯首次上市，2006年在中国获准上市，用于防治流行性感冒和其它急性呼吸道病毒感染。在俄罗斯、乌克兰等国家已有10余年的临床应用经验，被俄罗斯国家药典委员会推荐为甲型流感病毒和乙型流感病毒的治疗药和预防药。阿比朵尔有八大特点：①可抑制A、B型流感病毒。②阻止病毒融合与复制。③诱生干扰素，调节炎症因子水平，升高CD4+和CD8+淋巴细胞血清免疫球蛋白水平，从而提高自身免疫力。④显着减轻流感症状，缩短流感病程。⑤阻止流感后期综合症发生与发展。⑥流感流行期服用可有效预防流感。⑦体外试验证实其对SARS病毒和禽流感病毒有抑制作用。⑧口服方便，安全性高，耐受性好。有证据表明，阿比多尔阻止RNA病毒感染可能比阻止DNA病毒感染更有效，对有包膜病毒比无包膜病毒敏感，流感病毒就是一种RNA病毒，而此次肆虐的新冠病毒是有包膜的RNA病毒。曾经有阿比多尔抑制SARS病毒及MERS病毒的报道，但均限于体外研究。目前的研究结果也主要来源于体外研究，对于真正应用于2019-nCoV感染患者，药物的使用剂量，应用于患者后能否在体内达到抑制2019-nCoV的浓度，药物剂量和不良反应之间的利弊平衡，需要更多的临床数据来评价。

达芦那韦由强生公司的子公司Tibotec公司开发，2006年在美国首次上市。是一种HIV-1蛋白酶抑制剂，选择性抑制病毒感染细胞中HIV编码的Gag-Pol多蛋白的裂解，从而阻止成熟的感染性病毒颗粒的形成。达芦那韦联合100mg利托那韦合用（达芦那韦/利托那韦）与单剂量达芦那韦600 mg相比，联合用药使体内达芦那韦的吸收量增加约14倍，生物利用度分别为82％和37％，因此为了达到足够的血药浓度与利托那韦联合使用。适用于已使用过抗逆转录病毒药物的HIV（人类免疫缺陷病毒）感染的成人患者的治疗，例如对一种以上蛋白酶抑制剂耐药的HIV-1感染者。但是该药可引起肝损伤，对于2019-nCoV感染并已经存在肝功异常病人的使用需要慎重。本品含磺胺成分，对磺胺过敏者应谨慎使用。

达芦那韦/利托那韦是CYP3A和CYP2D6的抑制剂，能升高下列药物的血药浓度：如胺碘酮、地高辛、酮康唑、伊曲康唑、利多卡因、β受体阻断药（美托洛尔）、钙通道阻滞药（硝苯地平）等一些列药物的血药浓度，而上述列举药物又是临床上危急重症或合并真菌感染患者的常用药。对于应用达芦那韦/利托那韦抗病毒治疗的患者需要注意药物相互作用问题。

法匹拉韦

鸟苷类似物法匹拉韦已经获批治疗流感，能够有效的抑制包括流感病毒、埃博拉、黄热、基孔肯亚、诺如和肠道病毒等多个RNA病毒的RdRp，近来现有显示了对2019-nCoV的体外活性(EC50=61.88μM in Vero E6 cells)。02月14日，由国家感染性疾病临床医学研究中心、深圳市第三人民医院（南方科技大学第二附属医院）发起的法匹拉韦治疗新型冠状病毒肺炎的临床试验公布了初步结论：法匹拉韦抗病毒疗效优于克力芝。从试验组和对照组共入组80例的初步结果显示：法匹拉韦治疗组尚未发现明显的不良反应，副作用明显低于克力芝组，治疗后抗病毒疗效优于克力芝组。

当然，还有一些其其它的小分子药物也可能调节2019n-CoV的病毒宿主相互作用。比如免疫调节剂氯喹也在细胞实验中证明了抑制2019-nCoV的活性(EC50=1.13 μM in Vero E6 cells)，02月15日下午三点国务院联防联控机制新闻发布会最新消息显示该药物目前正在北京、广东等十多家医院开展临床研究，累计入组患者超过100例，临床结果初步显示磷酸氯喹对新冠肺炎有一定的诊疗效果。

治疗腹泻的硝唑尼特也能抑制2019-nCoV(EC50=2.12μM in Vero E6 cells)。

【中药】大部分已直接应用/处于临床试验

2月8日，广东省药监局发布《关于透解祛瘟颗粒（曾用名“肺炎1号方”）临床使用有关规定的通知》。通知明确允许广东省新型冠状病毒感染的肺炎定点救治医院，根据临床需要直接调剂使用透解祛瘟颗粒，无需向省药品监督管理局提出调剂申请。主治：疏风透表、清热解毒、益气养阴，用于新冠肺炎（轻症）。

目前已有不少现有中药步入临床试验，进度列表如下：

【抗体】大部分处于临床前研究阶段

面对新冠肺炎，大部分中药已直接应用临床，许多小分子药物也已经开启临床研究。而由于特异性高，“钥匙通常得现配”的生物制品（包括抗体+疫苗）动静较小。

目前，两款生物制品被热议可以用于新型冠状病毒感染的肺炎治疗：

（1）抗IL-6受体的抗体托珠单抗（Tocilizumab），该药物已经进入临床，主要针对新冠重症患者的细胞因子风暴现象，对症不对因。

（2）国药中国生物制备的新冠病毒特免血浆，这些血浆来自于新冠康复者，含有抗新冠病毒的抗体。目前已治疗超过10个危重病人，效果显着。但由于需要治愈患者血浆，可及较差，难以广泛应用。

对于抗体药物，理想情况下就算已经筛选到目标分子，抗体生产和临床前研究到申报的时间至少也要8个月，即使在此基础上再缩短一半，此次疫情可能也已结束。

【疫苗】均处于临床前研究阶段

目前疫苗研制有两种思路，一种是传统的减活、灭活疫苗，另一种则是基因工程疫苗，包括病毒载体疫苗和通过信使RNA或DNA表达抗原的核酸疫苗。

1月23日，Inovio Pharmaceuticals宣布，流行病防范创新联盟（CEPI）已经向公司提供了900万美金，用于开发一种针对新型冠状病毒（2019-nCoV）毒株的疫苗。这种疫苗代号为INO-4800。1月30日，公司表示已经开始了INO-4800的临床前测试和临床产品生产的准备工作。

1月23日，Moderna宣布与CEPI达成有关开发新型冠状病毒mRNA疫苗的新合作。根据合作内容，Moderna将负责mRNA疫苗的生产，而国家卫生研究所（NIH）旗下国家过敏和传染病研究所（NIAID）的疫苗研发中心（VRC）将协助Moderna进行疫苗设计，而HIAID将在美国进行促IND研究和I期临床研究。2月10日，Moderna宣布完成候选疫苗的临床批次生产，研发代码mRNA-1273。

1月28日，强生公司宣布，将使用与公司实验室研究埃博拉病毒疫苗的相同技术来研发新型冠状病毒的候选疫苗；1月31日，流行病防范创新联盟（CEPI）宣布资助德国生物技术公司CureVac AG约830万美元，加速研发新冠病毒疫苗。此外，CEPI还与包括葛兰素史克（GSK）、澳大利亚昆士兰大学、美国药企Moderna在内的多家企业和研究机构合作，共同进行疫苗研发；2月6日，比尔及梅琳达·盖茨基金会也宣布将投入1亿美元，致力于新冠病毒的疫苗研发和遏止工作。

央视新闻报道，李兰娟院士在2月2日表示：“在传染病诊治国家重点实验室P3已分离到8株病毒，其中有几株非常适合做疫苗，正在紧锣密鼓开展疫苗的研发”。

综合新华社报道，美国国家卫生研究院下属国家过敏症和传染病研究所所长安东尼·福奇2月7日说，美国国家卫生研究院与生物技术公司莫德纳共同开发的新冠疫苗有望在两个半月内进入一期临床试验阶段。

综合新华社报道，牛津大学2月7日宣布，该校下属的詹纳研究所团队正准备为一种可对抗新型冠状病毒的候选疫苗开展临床试验。这一候选疫苗的“种子储备”正在牛津大学的临床生物制造设施内生产，接下来它们会被转交给意大利一家生产商，计划先期生产1000剂这种疫苗用于临床试验。

2月10日消息，在闻玉梅院士的指导下，上海市疾病预防控制中心和复旦大学上海医学院基础医学院新型冠状病毒攻关团队密切配合，成功分离并鉴定出新型冠状病毒（2019-nCoV）毒株。目前，实验室已基本完成该病毒株的全基因组序列测定和分析，与新型冠状病毒（2019-nCov）参考基因组（EPI_ISL_402119, GISAID）相比，同源性大于99.9%。这是上海首株分离的新型冠状病毒株，经进一步纯化、扩增和鉴定后，将为新型冠状病毒疫苗、抗病毒药物研制和致病机理研究等提供重要的毒种资源。

2月9日，中国疫苗协会表示：目前国内有17家会员单位正在开展新冠肺炎疫苗的研制工作，科研人员分别采用灭活疫苗、亚单位疫苗、病毒载体疫苗、核酸疫苗等不同技术路径，加班加点进行攻关。

2月15日，国务院联防联控机制新闻发布会最新消息：由于新冠病毒是一个新病原体，疫苗研发难度比较大、周期比较长，为确保尽早研发成功，在科研攻关应急项目中并行安排了多条技术路线，包括灭活疫苗、mRNA疫苗、重组蛋白疫苗、病毒载体疫苗、DNA疫苗等并行推进，切实保障成功率。目前已有部分疫苗品种已经进入动物试验阶段，研发进度与国际进展基本保持同步。争取尽快进入临床试验。

针对冠状病毒开发广谱疫苗，何大一（美国哥伦比亚大学特聘教授、着名病毒学专家）给予了很中肯的建议：从SARS、MERS（中东呼吸综合征）以及此次新冠病毒和一些蝙蝠冠状病毒的测序信息上看，开发广谱疫苗是有可能的。需要注意的是，广谱疫苗需要从核酸序列、蛋白质结构等多方面进行设计。冠状病毒中一些元素相同，但也存在很大的差异性。还有一个问题在于，如果针对此次新冠肺炎开发疫苗，一旦疫情结束，研发将不得不终止，因为等下一次疫情爆发，病毒可能已经不同，疫苗将无法起效。我们应该聚焦在开发能够“击中全部或者大部分冠状病毒”的药物。这样才能够找到一个长效的解决方案。

总结与展望

目前，2019-nCoV感染肺炎疫情也给我国疫情防控工作带来了巨大的挑战和压力。在最短时间内研发可用于抗2019-nCoV感染肺炎药物已经成为广大医药科研工作者的首要任务。国内外多家科研机构已经积极投入到疫苗的研发中。化学药物由于存在研发周期长、风险高、投资大等特点，从已上市或处于临床研究阶段的药物中筛选或许是最佳选择。

总之，无论是新型疫苗的研发，还是目前报道的有潜力抑制2019-nCoV的活性化合物，仍需要通过人体临床试验才能最终服务于患者。相信凭借各方科技资源和智慧，有望研发出针对新冠肺炎的治疗药物，打赢当前这场硬仗。

来源：IQVIA艾昆纬咨询