赵忠祥曾被诊断为良性的“鳞状细胞癌”，为何如此凶险？期待免疫疗法助力！

1月16日，78岁的赵忠祥老师因病去世。目前官方未透露具体癌种，但专家根据已知信息猜测，赵所患癌种可能是恶性程度极高的肺鳞状细胞癌，简称肺鳞癌。

其子赵方发文悼念称，父亲2019年底身体不适，就医检查发现患癌，已经扩散。从确诊到去世，时间极短，可见病情的凶险。

肺鳞癌恶性程度高、药物有限

肺鳞癌又称肺鳞状上皮细胞癌，根据世界卫生组织2015年的统计，肺鳞癌约占肺癌总数的25%～30%，原发性肺癌的40%～51%，每年约有40万患者死于肺鳞癌。肺鳞癌包含乳头状鳞状细胞癌、透明细胞鳞状细胞癌、小细胞鳞状细胞癌、基底鳞状细胞癌等类型，常见的基因突变有FGFR1、STK11、SOX、PIK3CA、DDR2、PDGFRA、MDM2等。

肺鳞癌在前期生长缓慢，转移晚，手术切除机会较多，5年生存率较高，但一旦发展到晚期，肺鳞癌对放疗、化疗均不如小细胞未分化癌敏感，治疗十分困难，恶性程度极高。前几年，靶向药物在肺癌领域不断产生突破性，然而我国发现的绝大多数（94%～95%以上）肺鳞癌患者EGFR/ALK基因突变都呈阴性，意味着我国只有极少数患者可以使用靶向药物，绝大部分只能依靠化疗“硬扛”。故而长期以来，晚期肺鳞癌患者即使接受化疗治疗，五年生存率也往往在10%以下。

若发现时错过早期，已经有了转移，目前也已经有不少治疗方案。虽然肺鳞癌中出现EGFR突变的可能性比较少，不太可能有机会使用靶向治疗，但是目前肺鳞癌的一线治疗已经进入PD-1单抗免疫治疗时代，患者的生存期有望获得显着延长。

免疫疗法带来新进展

近几年，免疫治疗药物包括百时美施贵宝（BMS）的纳武单抗（O药）、默沙东的帕博利珠单抗（K药），以及辉瑞与德国默克共同开发的PD-L1药物Avelumab、阿斯利康的PD-L1药物Imfinzi等，都在肺鳞癌方面进行了多方位尝试，并取得不少突破性进展。

其中，2015年5月4日，美国FDA批准O药二线治疗晚期鳞状细胞肺癌，这项治疗能让晚期鳞癌患者5年生存率达到16%，对于肺鳞癌来说可以说是历史性突破。之后，O药虽然曾一度在肺癌一线治疗方面失利，但2019年10月22日，在BMS宣布的一项进展中，大家看到了O药进入肺癌一线的希望：在一线非小细胞肺癌临床试验CheckMate-9LA中，研究发现，O药+伊匹木单抗联合化疗相比于单独化疗，显着改善了患者总体生存期。一旦该疗法获得批准，O药的适应证可拓展到PD-L1阴性的非小细胞肺癌患者，也许可借此冲击肺癌一线疗法。

几乎同时期，在2019年11月26日，K药联合化疗在鳞状非小细胞肺癌适应症获批。该适应症基于全球多中心的III期临床试验KEYNOTE-407临床研究。结果显示，K药联合化疗中位总生存期17.1月，而单独化疗组只有11.6个月；K药+化疗组的中位无进展生存期是8.0月，而单独化疗组只有5.1月，K药+化疗降低了43%的疾病进展或死亡风险；K药+化疗组的客观缓解率高达62.6%，而单独化疗组只有38.4%；然而K药联合化疗发生严重不良反应的比例也高于单独化疗（74% vs 70%）。

另外，由辉瑞与德国默克联合研发的PD-L1单抗Avelumab一线单药治疗未经PD-L1筛选的NSCLC（含鳞癌）的I期临床试验初步数据显示，客观缓解率（ORR）达到22.4%，中位无进展生存期（PFS）为17.6周，据了解，辉瑞和默克公司后续将会开展Avelumab对比含铂双药化疗方案一线治疗PD-L1阳性晚期NSCLC的III期临床研究。

此外，2019年12月10日，国家药监局已批准阿斯利康旗下PD-L1药物Imfinzi（durvalumab 度伐利尤单抗注射液）上市，用于治疗同步放化疗后未进展的不可切除、III期非小细胞肺癌，这是首个进入国内的PD-L1药物。

今后，如何根据合适的标志物（如PD-L1表达状况、肿瘤突变负荷等）排兵布阵，为患者设计最为合适的治疗组合，使患者获益最大化，则成为最值得思考的问题。总之，免疫治疗在肺鳞癌中的临床应用与探索之路仍任重而道远，联合疗法将有越来越多企业尝试，以期获得突破性进展。

癌细胞“休眠”让转移复发更凶险

虽然对于肺鳞癌患者而言，相比之前传统的化疗，免疫治疗可以让患者更好地获益。但总体来说，即使使用价格昂贵的PD-1/PD-L1药物，五年生存率往往也在20%上下，前路依旧艰难。而在企业不断通过联合等方法提高药物疗效、延长患者寿命的同时，加强对高危人群提高预防和筛查意识的宣传工作，依然迫在眉睫。

据了解，赵忠祥老师在三年前曾发现肿瘤，也曾去医药检查并且做了穿刺，结果发现是良性。因为觉得穿刺不舒服，且结果为良性，所以他后来连续三年拒绝体检。但去年开始，赵忠祥突然消瘦，腿部浮肿，才再次去医药检查，这时癌细胞已经扩散到五脏六腑。

事实上，所谓良性并不意味着不需要治疗和进一步检查。根据统计数据，90%的肿瘤患者死于复发和转移。临床上通常用肿瘤标志物观察、影像学和病理学诊断这三种方法来监测肿瘤复发和转移。但是，癌细胞却可以通过“休眠”骗过自身免疫系统，甚至骗过先进的医疗检测技术。而当临床检测手段发现异常时，癌细胞已经苏醒并且迅速转移，令人猝不及防。

故现有研究团队正在尝试利用阻断“炎症唤醒休眠癌细胞”的通路，让休眠癌细胞永不苏醒。其中，大剂量维生素C疗法被认为可以在“休眠期”零副作用地抑制癌症复发。诺贝尔奖得主Pauling等人发现，每天静脉给予大剂量维生素C，能显着延长晚期肿瘤患者生存期和提高生活质量，诱导癌细胞死亡，可以考虑作为早期肿瘤患者预防癌症复发和转移的治疗措施。

大剂量的维生素C之所以能够增加癌细胞死亡敏感性，与维生素C能够改变癌细胞铁代谢的关键通路有关：维生素C通过支持上皮屏障功能、促进氧化剂清除活性，潜在地抵抗环境氧化应激，从而缓解炎症反应，防止癌细胞被激活。美国堪萨斯大学医学中心的Yan Ma等还发现，癌症患者在化疗的同时静脉应用维生素C，既能减少化疗带来的不良反应，又能使化疗的效果增强。

此外，肺鳞癌的发生与吸烟有密切关系，典型诱因还包括二手烟、家族史、有毒矿物和金属粉尘等。据了解，美国鳞状细胞癌的发病率最近30年有所下降就可能与美国近些年吸烟率下降相关。所以说，除了在筛查、治疗和防复发方面下功夫外，持续加强控烟、严格执行公共场所禁烟，也仍然是社会防治癌症的工作重点。

参考来源：

1. Jean Albrengues，Mario A. Shields，David Ng Neutrophil extracellular traps produced during inflammation awaken dormant cancer cells in mice. Science 28 Sep 2018: Vol. 361, Issue 6409, eaao4227 DOI: 10.1126/science.aao4227

2.Cameron E, Pauling L. Supplemental ascorbate in the supportive treatment of cancer: reuation of prolongation of survival times in terminal human cancer.Proc Natl Acad Sci USA, 1978,75:4538–4542.

3. Tiseo M, Gelsomino F, Boggiani D, et al.: EGFR and EML4-ALK gene mutations in NSCLC: a case report of erlotinib-resistant patient with both concomitant mutations. Lung Cancer 71 (2): 241-3, 2011.

来源：免疫时间