FDA批准全球首款口服CGRP受体小分子抑制剂用于治疗偏头痛

12月23日，Allergan宣布其口服CGRP（降钙素基因相关肽）受体小分子抑制剂Ubrogepant获得FDA批准治疗成人急性偏头痛，商品名为Ubrelvy。

Ubrogepant将与偏头痛预防用药Botox（保妥适）一起构建更具竞争力的偏头痛产品组合。Ubrogepant是首个获得FDA批准的口服CGRP受体小分子抑制剂。此次FDA批准基于ACHIEVE I 和 ACHIEVE II的安全性和有效性数据，以及UBR-MD-04 和 3110-105-002的安全性数据。

ACHIEVE I 和 ACHIEVE II

ACHIEVE I的临床研究结果今年12月发布在NEJM上，该临床试验共计入组1672名患者：559位患者接受安慰剂，556位患者接受50mg Ubrogepant，557位患者接受100mg Ubrogepant。ACHIEVE II的临床研究结果今年11月发布在JAMA上，该临床试验共计入组1686名患者：563位患者接受安慰剂，561位患者接受25mg Ubrogepant，562位患者接受50mg Ubrogepant。

共同主要临床终点为服药后2小时摆脱疼痛和给药后2小时摆脱最烦恼偏头痛相关症状。次要终点包括疼痛缓解（2小时）、持续疼痛缓解（2至24小时）、持续摆脱疼痛（2至24小时）以及偏头痛相关症状（畏光、恐惧和恶心）消失（2小时）。

两项临床试验都表明用药组服药2小时后摆脱疼痛和摆脱最烦恼偏头痛相关症状的患者比例高于对照组，且可持续缓解和摆脱疼痛至24小时并减轻偏头痛相关症状（畏光、恐惧和恶心）。最常见的不良事件是恶心、嗜睡和口干，不能与强CYP3A4抑制剂联用。

偏头痛高发，危害较大

偏头痛为全球第三大流行性疾病，美国有3700万人患者偏头痛，除了头痛之外，常常对声音、光照以及气味等外界环境异常敏感，并伴随恶心、视力模糊及呕吐等症状。。美国的发病率为12%，其中女性患者（18%）为男性患者（6%）的三倍，儿童患者为10%（性别差异很小），而中国的发病率约为9.3%。70-80%的患者具有家族发病史，最易发病的年龄为15-55岁。

小分子拮抗剂峰回路转

Ubrogepant最初由默克研发，代号为MK-1602。随着默克另外两个CGRP受体小分子拮抗剂项目Telcagepant(MK-0974)、MK-3207以及其他公司的类似项目Rimegepant (BMS-927711) 和BI 44370 TA出现肝毒性问题后，默克在2015年8月将在研的2个小分子MK-1602（ubrogepant）和MK-8031（atogepant）以首付2.5亿美元加最高达9.65亿美元里程碑付款及利润分成的方式卖给Allergan，彻底放弃了CGRP靶点。

CGRP靶点是一个经过充分验证的靶点，疗效可与曲坦类药物比肩，而且由于不会收缩血管，安全性较曲坦类药物有显著优势。CGRP受体的小分子拮抗剂（Gepant类）一度在2010年前后研发非常火热，但随着肝毒性出现，大多数项目都停了下来。而Allergan认为肝毒性与小分子拮抗剂的结构有关，Ubrogepant及Atogepant的结构与有肝毒性的Gepant类不同，有望避免其他Gepant类药物的肝毒性问题。

Ubrogepant此次成功获得FDA批准证明了Allergan眼光独到，长期的孤独坚持获得了应有的回报，也使得口服小分子CGRP受体拮抗剂峰回路转，进入收获期。Biohaven的Rimegepant已经提交NDA并使用优先审评券有望在明年获批， Allergan的另一款CGRP受体抑制剂atogepant用于偏头痛预防性治疗的初步临床结果良好，并已经进入三期临床。

大小分子入局，CGRP竞争激烈

CGRP是一种传递感觉的神经肽，被认为与血管扩张、炎性反应及疼痛信号有关，而这些均被认为与偏头痛有关。CGRP是由三叉神经节初级感觉神经元末端释放的一种由37个氨基酸组成的神经肽，在偏头痛过程中其含量会显著升高。CGRP受体的小分子拮抗剂的研发受挫后，多家公司开展抗体项目研发。

2018年5月Amgen的CGRP受体抗体Aimovig率先获得FDA批准进入临床使用，是近50年来首个专一治疗偏头痛的药物，具有里程碑意义。随后，Teva和Lilly的CGRP抗体Ajovy和Emgality先后获批上市，短时间内三个同类产品获批，市场竞争逐渐加剧。另外Alder生物的Eptinezumab也已经提交上市申请，预计近期将获批上市。

Eptinezumab相比前三款上市的CGRP相关抗体在疗效、安全性方面没有显著差异，但由于是静脉给药，顺应性较皮下给药显著降低，再加上前三者有先发优势且都是由大企业操盘，Eptinezumab要想分一杯羹难度较大。这也直接导致开发CGRP抗体Eptinezumab的Alder在今年9月以19.5亿美元卖身灵北制药。

CGRP抗体卖得最好为Amgen的Aimovig，2018年销售额为1.19亿美元，2019年前三季度为2.08亿美元。整体CGRP相关抗体市场今年前三季度的份额为3.72亿美元，全年有望超过6亿美元，整体市场不太乐观。

小编总结

偏头痛市场巨大，CGRP靶点高度确证，目前已经出现小分子和大分子同步开发、相继上市的景象。小分子主要是用于偏头痛的发作期治疗，而抗体主要用于预防性治疗，两者使用场景有所不同。偏头痛虽然人群巨大，但要转化进行预防性治疗本身就有一定难度，CGRP受体小分子抑制剂的上市会间接影响预防性治疗人群的用药习惯，将进一步加剧市场竞争。

参考文献

[1].David W. Dodick，et al. Ubrogepant for the Treatment of Migraine. N Engl J Med2019;381:2230-41

[2].Richard B. Lipton，et al. Effect of Ubrogepant vs Placebo on Pain andthe Most Bothersome Associated Symptom in the Acute Treatment of Migraine: TheACHIEVE II Randomized Clinical Trial.JAMA. 2019;322(19):1887-1898

[3].FDA、Allergan等官网

来源： 生物制药小编   作者：一叶知秋