阿尔茨海默症新靶点——MSUT2

在靶向β-淀粉样蛋白（amyloid β-protein, Aβ）的临床试验接连令人失望后，阿尔茨海默症（Alzheimer's disease，AD）领域的研究人员将更多的注意力放到了导致该疾病的另一“罪魁祸首”Tau蛋白上。

像Aβ一样，Tau蛋白会在AD患者大脑中聚集并损伤脑细胞，该蛋白与AD的相关性最早源于100多年前的一项发现：研究揭示，Tau蛋白是AD病理特征神经元纤维缠结的主要成分。虽然之后业界曾普遍认为，Tau聚集仅是AD疾病发展的结果，但一些新进展慢慢证实，Tau聚集可能是AD的致病因素。

12月18日，最新发表在Science Translational Medicine上的一篇论文中[1]，来自美国的一个科学家小组揭示，通过抑制名为MSUT2 (mammalian suppressor of tauopathy 2)的基因来靶向异常的Tau显示出了希望。研究称，只要RNA结合蛋白PABPN1（PolyA Binding Protein Nuclear 1）不被“耗尽”，抑制MSUT2就有可能使人免受阿尔茨海默症的危害。

正常情况下，MSUT2与PABPN1紧密合作，以调节大脑中Tau的生物学。“而我们的新研究发现，如果在不影响PABPN1的情况下抑制MSUT2，就能够阻止Tau病理学的影响。” 华盛顿大学医学院领导该研究的Brian Kraemer解释道。

MSUT2分别与poly(A)RNA尾巴和PABPN1结合（图片来源：Science Translational Medicine）

早前，Kraemer及其同事曾利用秀丽隐杆线虫开展研究[2]。他们发现，虽然线虫没有复杂的认知功能，但它们的运动会受到Tau蛋白积累的影响，而敲除线虫的sut-2基因可逆转Tau的“破坏性”。

知识卡：sut-2全称为 suppressor of tauopathy 2，该基因编码的蛋白在从酵母到人类的所有物种中具有保守的同源性。MSUT2（也称为ZC3H14） 是线虫sut-2基因的哺乳动物同源基因。

MSUT2增强小鼠大脑中的神经炎症、Tau病理和神经变性（图片来源：Science Translational Medicine）

在最新的研究中，科学家们在对来自阿尔茨海默症患者的尸检大脑样本进行检查时发现，病情更严重的患者既缺乏MSUT2蛋白，也缺乏其伴侣蛋白PABPN1。有意思的是，小鼠研究显示，缺乏MSUT2但PABPN1正常的小鼠可强烈对抗异常的Tau以及由其导致的大脑退化。

对比这一差异现象，Kraemer团队认为，帮助患者对抗异常的Tau聚集的关键可能是在阻断MSUT2的同时保证PABPN1的活性。

在小鼠中抑制MSUT2可防止Tau蛋白病（图片来源：Science Translational Medicine）

通过在小鼠中敲除MSUT2基因，他们成功阻止了可杀死脑细胞的Tau蛋白缠结的形成，并减轻了学习和记忆问题。

参与该研究的Jeanna Wheeler认为，这项研究的新颖之处在于发现了MSUT2基因的作用。“从线虫到小鼠，再到人类，我们证实了MSUT2与Tau毒性有关。靶向MSUT2的药物可能会成为治疗阿尔茨海默症的全新方法。”她说。

“近些年来，制药公司围绕Aβ投入了大量资金，但收效甚微。我认为该领域需要考虑同时靶向Aβ和Tau，因为在阿尔茨海默症中，这两种蛋白共同作用，杀死了神经元。我希望，我们的发现能够为其他研究人员或制药公司开展相关后续研究提供线索，最终实现治疗甚至治愈阿尔茨海默症的目标。”Kraemer补充道。

相关论文：

[1] Jeanna M. Wheele et al. Activity of thepoly(A) binding protein MSUT2 determines susceptibility to pathological tau in the mammalian brain. Science Translational Medicine(2019).

[2] Chris R. Guthrie et al. SUT-2 potentiates tau-induced neurotoxicity in Caenorhabditis elegans. Human Molecular Genetics(2009).

参考资料：

1# Alzheimer's study shows promise in protecting brain from tau（来源：华盛顿大学）

来源：曼话 医药魔方Pro