罗氏“广谱抗癌药”在日本首批上市

近日 ，罗氏宣布，其“广谱”抗癌药物（所谓“广谱”抗癌药，并不是说可以用于治疗所有癌症，也不是说可以治愈癌症，仅仅是相比之前的抗癌药通常只适用于根据发病位置确定的特定类型肿瘤而言）Rozlytrek（entrectinib，恩曲替尼）已获得日本厚生劳动省（MHLW）批准。用于治疗神经营养性酪氨酸受体激酶（NTRK）融合阳性晚期复发性实体瘤成人及儿科患者，这也是日本批准靶向NTRK基因融合的首个肿瘤不可知论（tumor-agnostic，即与肿瘤类型无关）药物。

据了解，Rozlytrek是一款针对NTRK和ROS1基因融合而设计的特异性酪氨酸激酶抑制剂，可靶向治疗携带NTRK1/2/3（编码TRKA/TRKB/TRKC）或ROS1基因融合的局部晚期或转移性实体瘤，Rozlytrek的治疗原理具体而言是其可穿越血脑屏障，阻断TRKA/B/C和ROS1蛋白的激酶活性，导致携带ROS1或NTRK基因融合的癌细胞死亡，同时，针对原发性和转移性CNS疾病均具有疗效，并且没有不良的脱靶活性。目前，罗氏正在探索Rozlytrek治疗多种实体瘤的潜力，包括NSCLC、胰腺癌、肉瘤、甲状腺癌、涎腺癌、胃肠道间质瘤和未知原发癌（CUP）。

现阶段，Rozlytrek的另一份新药申请还正在接受日本监管机构审查，治疗ROS1融合阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。另在在美国监管方面，Rozlytrek正在接受FDA的优先审查，FDA已指定2份NDA的处方药用户收费法（PDUFA）目标日期为2019年8月18日。之前，Rozlytrek已分别获美国、欧盟、日本授予突破性药物资格（BTD）、优先药物资格（PRIME）、SAKIGAKE资格（创新药物）和孤儿药资格。

根据医药魔方的数据，日本此次批准Rozlytrek主要基于关键II期STARTRK-2研究、I期STARTRK-1研究、I期ALKA-372-001研究，以及在儿童患者中开展的I/II期STARTRK-NG研究的一系列临床试验的数据。这几项研究共涉及全球15个国家的150多个中心。

在关键II期STARTRK-2研究中，纳入的是携带NTRK1/2/3-ROS1或ALK基因融合实体瘤患者，结果显示接受Rozlytrek治疗的患者的客观应答率（ORR，主要终点）为56.9%，并且在10种不同类型的肿瘤（不管基线时是否有脑转移）中都观察到了肿瘤缩小，中位的应答持续时间为10.4个月（次要终点）。特别需要指出的是，对于发生脑转移的患者，Rozlytrek的颅内ORR也有50%。

I/II期STARTRK-NG研究是在儿科和青少年患者中开展的剂量递增和扩展研究，纳入了29例没有治愈性一线方案的复发或难治性颅外肿瘤患者或原发性CNS肿瘤儿童患者，这些患者携带NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因融合。结果显示，在12例效果可评估患者中，ORR达到惊人的100%。

其中，6例颅外肿瘤患者（脑外实体瘤，包括3例炎性肌纤维母细胞瘤，2例婴儿纤维肉瘤、1例黑素瘤）中，有1例（DCTN1-ALK融合）完全应答，5例（TFG1-ROS1，EML4-NTRK3，KIF5B-ALK，ETV6-NTRK3融合）部分应答；5例CNS肿瘤中有1例（ETV6-NTRK3融合）完全应答，4例（TPR-NTRK1，EEF1G-ROS1，EML1-NTRK2，GOPC-ROS1融合）部分应答。另有1例神经母细胞瘤患者（ALK-F1174L突变）为完全反应。

Rozlytrek在上述研究中报告的最常见不良反应包括便秘、味觉障碍、腹泻、头晕、疲劳、呕吐、体重增加、贫血、血肌酐增高、呼吸困难、恶心。

罗氏在今年的ASCO大会也更新公布了Rozlytrek的最新临床数据。54例NTRK基因融合患者的ORR为57%，其中42例未发生脑转移患者的ORR为59.5%，12例发生脑转移患者的ORR为50%；53例ROS1基因融合患者的ORR为77%，其中30例未发生脑转移患者的ORR达到80%，23例发生脑转移患者的ORR为73.9%。

罗氏方面表示，NTRK基因融合的生物标志物检测是唯一的方法来确定哪些患者可能有资格接受Rozlytrek治疗，罗氏现也正在利用其在开发个性化医药和先进诊断产品方面的专长，与旗下公司Foundation Medicine在癌症诊疗方面的专长，采用一种正在接受审查的伴随诊断产品，帮助筛查NTRK基因融合患者。

值得一提的是，Rozlytrek已成为目前获批的第二个广谱”抗癌药，2018年11月27日，拜耳与Loxo Oncology公司（已被礼来以80亿美元收购）靶向抗癌药Vitrakvi（larotrectinib）获得美国FDA加速批准，用于携带NTRK基因融合的晚期实体瘤儿童和成人患者，此次使larotrectinib成为有史以来第一个口服TRK抑制剂、第一个与肿瘤类型无关（tumor-agnostic）的“广谱”抗癌药，在去年举行的2018年欧洲肿瘤医学协会会议（ESMO2018）上，一项关于larotrectinib治疗涵盖24种独特肿瘤类型的TRK融合癌症成人及儿童患者的临床数据显示，总缓解率（ORR）为80%，部分缓解率（PR）为62%、完全缓解率（CR）为18%，在补充数据集中，ORR为81%、PR为65%、CR为17%。

同时，新英格兰医学杂志（NEJM）发表的一项关于larotrectinib的三项安全性和有效性临床研究结果显示，对于年龄为4个月至76岁的患者，larotrectinib针对17种不同癌症治疗总体有效率为75％。

来源：医谷网综合报道